FIZJOLOGIA I PATOFIZJOLOGIA KRWI Justyna Mikuła-Pietrasik

Transkrypt

1 FIZJOLOGIA I PATOFIZJOLOGIA KRWI Justyna Mikuła-Pietrasik

2 Kilka słów o hematologii Choroby hematologiczne 1. Choroby nowotworowe 2. Choroby nienowotworowe Niedokrwistości Zaburzenia krwinek białych Zaburzenia procesów krzepnięcia

3 Ad.1 CHOROBY NOWOTWOROWE UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO Choroby mieloproliferacyjne Choroby limfoproliferacyjne

4 CHOROBY MIELOPROLIFERACYJNE 1. Ostra białaczka szpikowa 2. Zespoły mielodysplastyczne 3. Przewlekłe choroby mieloproliferacyjne

5 PRZEWLEKŁE CHOROBY MIELOPROLIFERACYJNE 1. Przewlekła białaczka szpikowa 2. Czerwienica prawdziwa 3. Idiopatyczna mielofibroza 4. Nadpłytkowość samoistna

6 CHOROBY LIMFOPROLIFERACYJNE 1. Ostra białaczka limfoblastyczna 2. Przewlekła białaczka limfocytowa 3. Chłoniaki Ziarnica złośliwa (Choroba Hodgkina) Chłoniaki nieziarnicze 4.Szpiczak mnogi i inne gammapatie monoklonalne

7 Podstawowe składniki krwi Osocze (stanowi około 55% krwi pełnej) Elementy morfotyczne (upostaciowane) około 45% krwi pełnej

8 Erytrocyty Prawidłowe erytrocyty przyjmują kształt dwuwklęsłych dysków o śr. 7 8 μm i grubości 1 2 μm dojrzałe erytrocyty są komórkami bezjądrzastymi. głównym zadaniem erytrocytów jest przenoszenie tlenu z płuc (gdzie z powodu wyższego ciśnienia parcjalnego tlenu w pęcherzykach następuje utlenowanie krwi, w krążeniu małym) i dostarczanie go do tkanek obwodowych (również serca i płuc). Dzieje się to dzięki obecności w każdym z nich czerwonego barwnika którym jest hemoglobina, zdolna do nietrwałego wiązania tlenu ( oksyhemoglobina), która w miejscu docelowym oddaje tlen tkankom o niższym jego ciśnieniu parcjalnym. po ok. 120 dniach użytecznego życia ulegają zniszczeniu głównie w śledzionie, znacznie rzadziej w wątrobie ok 7,5 l Er/rok

9 Hemoglobina Czerwony barwnik krwi, zawarty w erytrocytach, którego funkcją jest wiązanie i transport gazów oddechowych. Zbudowana jest z białka globiny, składającego się z 4 łańcuchów (tetramer zbudowany z dwóch par łańcuchów) (oznaczone 1) i z 4 cząsteczek hemu (oznaczone 2). Każda cząsteczka hemu zawiera centralnie umiejscowiony atom żelaza (Fe 2+ ), który umożliwia wiązanie cząsteczek tlenu. Jedna cząsteczka hemoglobiny wiąże się z czterema cząsteczkami tlenu, tworząc hemoglobinę utlenowaną czyli oksyhemoglobinę

10 Hemoglobina Hemoglobiny prawidłowe: HbA (HbA 1 ) (2α2β) prawidłowa hemoglobina dorosłych HbA 2 (2α2δ) prawidłowa hemoglobina dorosłych; stanowi około 1,5% 3% hemoglobiny HbF (2α2γ) hemoglobina płodowa; ma większe powinowactwo do tlenu niż HbA, dzięki czemu jest w stanie pobrać tlen z krwi matki przez łożysko i uwolnić go w tkankach płodu. W życiu pozamacicznym jest zastępowana, gdyż słabiej uwalnia tlen w tkankach przy wyższym ciśnieniu parcjalnym tlenu. U dorosłych do 2% HbA 1c HbA z przyłączoną nieenzymatycznie, trwale cząsteczką glukozy do N- końcowych aminokwasów łańcuchów globiny. Ogólna liczba wszystkich form glikowanej hemoglobiny powinna mieścić się w zakresie 5-6% ogólnej ilości hemoglobiny. Znaczenie diagnostyczne

11 Formy hemoglobiny Oksyhemoglobina cząsteczka Hb wiąże 8 atomów O2: w cząsteczce hemu atom Fe ++ łączy się z 1 cząsteczką O2 Methemoglobina atom żelaza utleniony do Fe +++ powoduje utratę zdolności wiązania O2 Karboksyhemoglobina Hb związana z tlenkiem węgla (HbCO), CO ma 200 x większe powinowactwo do Hb niż O2 Karbaminohemoglobina Hb związana z CO 2 Sulfhemoglobina hemoglobina połączona z siarkowodorem (trwałe połączenie)

12 Rozpad erytrocytów Cząsteczka Hb - rozpad w układzie siateczkowo-śródbłonkowym śledziony i wątroby. globina ulega hydrolizie, a aminokwasy są ponownie wykorzystane atomy Fe ++ uwolnione do surowicy są ponownie wyłapywane w szpiku Hem biliwerdyna bilirubina, która jest wydalana z żółcią Nadmierny i/lub przyspieszony rozpad erytrocytów prowadzi do rozwoju tzw. niedokrwistości hemolitycznej.

13 Określenia dotyczące erytrocytów W rozmazie krwi obwodowej pojawiają się równocześnie erytrocyty: normochromatyczne, hipochromiczne (niedobarwliwość to stan, w którym pojawiają się w rozmazie krwinki o zmniejszonej zawartości hemoglobiny) hiperchromiczne nadbarwliwość krwinek czerwonych. Wzrasta stężenie hemoglobiny w krwinkach czerwonych czego wykładnikiem jest wzrost wartości MCHC. Zmianę tego typu obserwuje się w dziedzicznej sferocytozie oraz przy długotrwałym odwodnieniu.

14 Określenia dotyczące erytrocytów Anizocytoza jednoczesne występowanie we krwi krwinek różnej wielkości (normocytów, mikrocytów i makrocytów. Prawidłowo <10% Er 1 - megalocyt 2 - makrocyt 3 - mikrocyt 4 - schistocyt

15 Określenia dotyczące erytrocytów c.d. Poikilocytoza w rozmazie występują krwinki o zmienionym kształcie: sferocyty (małe, okrągłe, równomiernie wybarwione krwinki bez środkowego przejaśnienia), eliptocyty (znane jako owalocyty)

16 Określenia dotyczące erytrocytów c.d. krwinki tarczowate (erytrocyty charakteryzujące się obecnością hemoglobiny na obwodzie,z przejaśnieniem w środku) Występowanie: hemoglobinopatie (talasemia), choroby wątroby, żółtaczka mechaniczna krwinki sierpowate (drepanocyty, to erytrocyty przypominające kształtem sierp lub półksiężyc). Występowanie w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej

17 Określenia dotyczące erytrocytów c.d. stomatocyty (erytrocyty charakteryzujące się podłużnym centralnym przejaśnieniem), choroby wątroby, alkoholizm schistocyty (fragmentocyty, to rozfragmentowane krwinki czerwone). Ekspozycja na gorąco, mechaniczne uszkodzenia, niedokrwistość hemolityczna mikroangiopatyczna

18 Określenia dotyczące erytrocytów c.d. akantocyty (krwinki kolczyste). Po splenektomii, u noworodków w związku z niedokrwistością hemolityczna. Niewielką ich liczbę spotkać możemy w anorexia nervosa i niedoczynności tarczycy. lakrymocyty (erytrocyty w kształcie spadającej kropli lub łzy). Występują w mielofibrozie, niedokrwistości megaloblastycznej echinocyty (wariant erytrocytu posiadającego od 10 do 30 krótkich, regularnych wypustek cytoplazmatycznych). Najczęściej obserwowany artefakt zbyt długie przechowywanie krwi z EDTA przed wykonaniem rozmazu.

19 Określenia dotyczące erytrocytów c.d. 1. krwinka tarczowata 2. owalocyt 3. akantocyt 4. stomatocyt 5. schistocyt 6. krwinka polichromatofilna

20 Zakres wartości referencyjnych: parametr kobiety mężczyźni Erytrocyty (RBC) 3,5-5,0 x 10 6 / l 4,0-5,0 x /l 4,5-6,5 x 10 6 / l 4,5-6,5 x /l Hematokryt (Ht) 37-47% 40-54% Hemoglobina (Hb) g/dl g/dl średnia objętość krwinki (MCV) średnia masa hemoglobiny (MCH) m fl pg 1,7-2,1 fmol m fl pg 1,7-2,1 fmol średnie stężenie hemoglobiny w Er (MCHC) g Hb/dl erytrocytów 20-22,3 mmolhb/l erytrocytów retikulocyty x 10 3 / l x 10 3 / l Diagnostyka laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej Aldona Dembinskia-Kieć, Jerzy Naskalski

21 Patofizjologia niedokrwistości Niedokrwistość jest to stan (objaw towarzyszący innym chorobom), w którym dochodzi do obniżenia stężenia hemoglobiny, liczby krwinek czerwonych oraz hematokrytu w badaniach laboratoryjnych, w stosunku do wartości referencyjnych określonych dla płci i danego przedziału wiekowego.

22 Patofizjologia niedokrwistości W każdym przypadku obowiązuje wykonanie badań zmierzających do ustalenia charakteru niedokrwistości oraz jej przyczyny Nie należy rozpoczynać leczenia niedokrwistości przed zakończeniem diagnostyki W UJĘCIU PATOFIZJOLOGICZNYM, NIEDOKRWISTOŚĆ JEST STANEM, KTÓREGO KONSEKWENCJĄ JEST NIEDOTLENIENIE TKANEK, CZYLI HIPOKSJA

23 hipoksja

24 Typy hipoksji HIPOKSJA HIPOKSEMICZNA dochodzi do obniżenia ciśnienia parcjalnego tlenu na skutek zmniejszenia po 2 w powietrzu wdychanym zmniejszenia wentylacji pęcherzyków płucnych zmniejszonej perfuzji pęcherzyków płucnych HIPOKSJA ANOKSEMICZNA obniżona jest zdolność krwi do przenoszenia tlenu niedokrwistości zatrucia CO methemoglobinemie

25 Typy hipoksji HIPOKSJA ZASTOINOWA zmniejszenie przepływu krwi przez tkanki. niewydolność krążenia urazy HIPOKSJA HIPERMETABOLICZNA wzrost zapotrzebowania na tlen przez tkanki HIPOKSJA CYTOTOKSYCZNA ilość O 2 dostarczona do tkanek jest wystarczająca, lecz dochodzi do ich toksycznego uszkodzenia, np. na skutek zatrucia cyjankami

26 Czynniki wpływające na powinowactwo hemoglobiny do tlenu ZMNIEJSZENIE POWINOWACTWA (ułatwia transport O 2 do tkanek) Wzrost temperatury Wzrost pco 2 Kwasica Wzrost stężenia 2,3 DPG WZROST POWINOWACTWA: Obniżenie temperatury Obniżenie pco 2 Zasadowica Obniżenie stężenia 2,3 - DPG

27 Czynniki wpływające na powinowactwo hemoglobiny do tlenu ph ph Efekt Bohra - zjawisko występujące w fizjologii polegające na zmniejszaniu powinowactwa hemoglobiny do tlenu w warunkach obniżonego ph (wzrost stężenia jonów wodorowych, H + ). Powoduje to, że tlen jest łatwiej oddawany przez hemoglobinę (dysocjacja tlenu). Ułatwia to oddawanie tlenu w tkankach. Przeciwnie podwyższenie ph zwiększa powinowactwo wiązaniu tlenu przez hemoglobinę i utrudnia oddawanie go w tkankach. W procesie tym bierze udział H 2 CO 3, który pod wpływem anhydrazy węglanowej rozkłada się do jonu wodorowęglanowego oraz kationu wodoru. Krzywa wysycenia hemoglobiny tlenem, ma kształt sigmoidalny.

28 Podział niedokrwistości c.d. Podział klasyczny, ze względu na patomechanizm Zaburzenie tworzenia krwinek w szpiku: niewydolność szpiku (aplazja, nacieczenie komórkami nowotworowymi, zwłóknienie szpiku) zaburzenie syntezy DNA ( niedobór witaminy B12 i/lub kwasu foliowego zaburzenie syntezy hemoglobiny (rzeczywisty niedobór żelaza lub zaburzone jego wykorzystanie) nadmierna utrata krwi skrócony czas życia Er (niedokrwistości hemolityczne) anomalie wewnątrzkrwinkowe (wrodzone) anomalie pozakrwinkowe (nabyte) (ostre krwawienia, przewlekłe krwawienia)

29 Zakres podstawowych badań w diagnozowaniu niedokrwistości - stężenie hemoglobiny we krwi - liczba erytrocytów - średnie stężenie Hb w erytrocycie (MCHC) - średnia masa Hb w erytrocycie (MCH) - ocena erytrocytów w rozmazach barwionych - hematokryt - odsetek retikulocytów - stężenie Fe w surowicy krwi - ocena układu czerwonokrwinkowego w rozmazach szpiku

30 Klasyfikacja stopnia ciężkości niedokrwistości w zależności od stężenia hemoglobiny łagodna (lub 13,5 u mężczyzn) g/dl średnia 8-10 g/dl ciężka 6,5-8 g/dl groźna dla życia < 6,5 g/dl

31 Obraz kliniczny niedokrwistości SERCOWO-NACZYNIOWE (wspólne dla wszystkich typów anemii) bladość powłok skórnych kołatanie serca (tachykardia=częstoskurcz) bóle wieńcowe osłabienie duszność, omdlenia TROFICZNE (charakterystyczne dla anemii syderopenicznych) sucha, łuszcząca się skóra łamliwe włosy i paznokcie, łyżeczkowate paznokcie przedwczesne siwienie i wypadanie włosów zapalenia błony śluzowej jamy ustnej

32 Obraz kliniczny niedokrwistości NEUROLOGICZNE (charakterystyczne dla anemii megaloblastycznych) zaburzenia czucia powierzchniowego i głębokiego (na skutek demielinizacji włókien nerwowych) zaburzenia równowagi GASTRYCZNE (charakterystyczne dla anemii megaloblastycznych) niedokwaśność soku żołądkowego zanik nabłonka wydzielniczego żołądka

33 Niedokrwistość pokrwotoczna Następstwo ostrej lub przewlekłej utraty krwi. Ostra utrata krwi: najczęściej krwotok pourazowy lub masywne krwawienia do światła przewodu pokarmowego, z układu moczowego lub dróg rodnych. Ostra niedokrwistość pokrwotoczna ujawnia się u dorosłego po utracie ~20% objętości krwi. Utrata ~750 ml krwi w ciągu kilku minut prowadzi do znacznego obniżenia ośrodkowego ciśnienia żylnego, objętości wyrzutowej serca, ciśnienia tętniczego i oporu obwodowego, natomiast nagła utrata 1,5 2,0 l prowadzi do wstrząsu hipowolemicznego OSTRA nagła utrata krwi, objawy kliniczne zależne od ilości i czasu upływu krwi: - 30% (1,5 l) w krótkim czasie śmierć - 50% powoli możliwość przeżycia Objawy kliniczne: duszność, szum w uszach, niepokój ruchowy, drgawki, rozszerzone źrenice, utrata świadomości, senność z ziewaniem (niedotlenienie)

34 Wstrząs hipowolemiczny Wstrząs hipowolemiczny, zwany też krwotocznym, Stan zagrażającym życiu, spowodowanym utratą ponad 20 % (jednej piątej) objętości krwi lub płynów. Serce nie może pompować wystarczającej ilości krwi do różnych części ciała. Wstrząs hipowolemiczny może wywołać niewydolność wielu narządów. Aby pacjent mógł przeżyć, stan ten wymaga natychmiastowej interwencji medycznej. Jednocześnie z objawami wstrząsu lub wcześniej mogą występować objawy odwodnienia zmniejszenie wilgotności błon śluzowych, sucha i mało elastyczna skóra, wzmożone pragnienie (ale nie u starszych osób z upośledzeniem jego odczuwania). Zaburzenia świadomości (zwłaszcza u osób starszych) mogą wyprzedzać hipotensję. Zwykle tachykardia i hipotensja ortostatyczna (w pozycji stojącej) występują zanim dojdzie do spadku ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej lub leżącej. Rozpoznanie pomagają ustalić wywiad i badanie przedmiotowe wskazujące na przyczynę wstrząsu.

35 Niedokrwistość pokrwotoczna Przetoczenie jednej jednostki KKCz dorosłemu powoduje: wzrost Ht o 2 3 % wzrost poziomu Hb o 1 g%, u dzieci przetoczenie 8 ml KKCz/kg masy ciała powinno zwiększyć stężenie hemoglobiny o 1 g%

36 Niedokrwistość pokrwotoczna PRZEWLEKŁA utrata krwi prowadząca do niedokrwistości pokrwotocznej jest najczęściej wynikiem krwawienia z przewodu pokarmowego, wtedy niedokrwistość ujawnia się, gdy dojdzie do niedoboru żelaza.

37 Niedokrwistość pokrwotoczna krew obwodowa stężenie Hb - N lub spadek (niedokrwistość normocytowa, normochromiczna) ale też mikrocytowa i hipochromiczna stężenie Hb bezpośrednio po krwotoku prawidłowe (36 72 h. Hb - objętości osocza) retikulocytoza ostre krwawienie, szczyt 7-10 doba po krwawieniu erytroblasty leukocytoza (10-30 tys/µl) z przesunięciem w lewo szpik: zwiększony odsetek erytroblastów polichromatofilnych i ortochromatycznych

38 Niedokrwistość pokrwotoczna Inne badania laboratoryjne cechy niedoboru Fe w badaniach krwi przy przewlekłej utracie krwi zwiększenie stężenia erytropoetyny we krwi w zależności od stopnia natężenia niedokrwistości obecność krwi utajonej w kale krwawienie z przewodu pokarmowego Badania obrazowe, np. endoskopia przewodu pokarmowego w celu ujawnienia miejsca krwawienia z przewodu pokarmowego

39 Gospodarka żelazem 1. Zawartość żelaza w organizmie człowieka 3-5g. 2. Normalna dieta zawiera 10-20mg żelaza z czego wchłania się 5-10% (1-2mg) w stanach niedoboru do 25%. 3. Żelazo wchłania się głównie w dwunastnicy 4. Rozmieszczenie żelaza: ok. 70% hemoglobina ok. 10% mioglobina ok. 20% ferrytyna i hemosyderyna ok. 0.1% transferyna

40 Żelazo 1. DOBOWA PODAŻ ŻELAZA mg 2. WCHŁANIANIE 5-10 % (0.5-2 mg) w pokarmach żelazo występuje w postaci jonu żelazowego Fe 3+, w żołądku pod wpływem kwaśnego środowiska dochodzi do redukcji do znacznie lepiej wchłanialnej formy jonu żelazawego Fe 2+ (zwierzęce Fe 2+, roślinne Fe3+ niewchłanialne) Miejscem wchłaniania żelaza jest głównie dwunastnica oraz górny odcinek jelita cienkiego, w mniejszym stopniu żołądek. czynnikiem zwiększającym wchłanianie żelaza jest kwas askorbinowy. stopień wchłaniania obniżają węglany, szczawiany, fosforany. 3. WYDALANIE 1 mg Żelazo jest wydalane z kałem, w złuszczającym się nabłonku skóry, a także u kobiet podczas krwawień miesięcznych

41 Gospodarka żelazem m a g a z y n o w a n i e Ferrytyna - kompleks żelazowo-białkowy występujący we wszystkich tkankach w cytozolu szczególnie w wątrobie, śledzionie, szpiku kostnym i mięśniach szkieletowych. Ferrytyna osoczowa zawiera 20-25% żelaza (Kobiety: ng/ml, Mężczyźni: ng/ml). Poziom > 100ng/ml potrzebny jest do prawidłowej erytropoezy. białko magazynujące ferrytyna Jej stężenie obniża się w niedoborze żelaza. Hemosyderyna - złogi żelaza w formie ziaren zgromadzone w lizosomach.

42 Gospodarka żelazem t r a n s p o r t Transferyna - białko transportowe żelaza we krwi ( ug/dl). W warunkach prawidłowych zdolność transferyny do wiązania żelaza jest wykorzystywana tylko w 1/3 (20-45%). Jego stężenie rośnie w niedoborze żelaza. Laktoferyna z tej formy Fe uwalniane jest trudniej i jest wolniej udostępniane. Żelazo Kobiety: ug/dl (18-22 umol/l) Mężczyźni ug/dl (14-18 umol/l)

43 Całkowita zdolność wiązania żelaza TIBC - całkowita zdolność wiązania żelaza ( umol/l; ug/dl) odpowiada ilości transferyny w krążeniu (transferyna to główne białko nośnikowe dla Fe) Określa ilość dodatkowego żelaza, które może zostać przetransportowane. Badanie to określa całkowitą dostępną liczbę miejsc wiążących Fe w transferynie W niedoborze żelaza TIBC rośnie. Gdy zapasy żelaza (ferrytyna, hemosyderyna) są duże to TIBC spada, gdy jest za mało żelaza zmagazynowanego TIBC rośnie.

44 Niedokrwistość z niedoboru żelaza Niedokrwistość, w której wskutek zbyt malej ilości żelaza w ustroju dochodzi do upośledzenia syntezy hemu i powstawania erytrocytów mniejszych niż prawidłowe i zawierających mniej Hb Najczęstsza (80% wszystkich przypadków) postać niedokrwistości. Częstsze występowanie u kobiet ma to związek ze zwiększonym zapotrzebowaniem: - u miesiączkujących kobiet utrata rzędu 2 mg/d, - ciąża laktacja ok. 3 mg/d, - kobiety po menopauzie i mężczyźni 1 mg/d Przyczyny niedoboru żelaza: utrata krwi (główna przyczyna) krwawienia z przewodu pokarmowego, dróg rodnych, dróg moczowych (krwiomocz), układu oddechowego (przewlekłe krwioplucie), urazy (w tym zabiegi chirurgiczne), u wielokrotnych dawców krwi zwiększone zapotrzebowanie przy niedostatecznej podaży okres dojrzewania, ciąża i laktacja, nasilenie erytropoezy w trakcie leczenia niedoboru witaminy B 12 upośledzone wchłanianie z przewodu pokarmowego zmniejszona kwaśność soku żołądkowego (achlorhydria), stan po gastrektomii, enteropatia glutenowa, choroba Leśniowskiego i Crohna, stan po resekcji jelita, dieta ubogobiałkowa, bogata w substancje upośledzające wchłanianie żelaza lub spaczone łaknienie (glina, kreda, krochmal) niedobór żelaza w diecie dieta z małą zawartością mięsa (niezrównoważona dieta wegetariańska).

45 Niedokrwistość z niedoboru żelaza - objawy Występowanie objawów niedoboru żelaza jeszcze przed wystąpieniem niedokrwistości określa się jako UTAJONY NIEDOBÓR ŻELAZA LUB SYDEROPENIĘ OBJAWY ZE STRONY SKÓRY I BŁON ŚLUZOWYCH zaklęśnięcie płytki paznokciowej (łyżeczkowate paznokcie) łamliwość włosów i paznokci przedwczesne siwienie wysuszenie skóry atroficzne zmiany błon śluzowych języka, gardła i przełyku, powodujące uczucie bólu i pieczenia w trakcie połykania (dysfagia)) nieżytowy zanik błony śluzowej żołądka (glositis), achlorydia zajady w kącikach ust

46 Etapy niedoboru żelaza przedutajony - brak żelaza w puli magazynowej: stężenie ferrytyny i zawartość Fe w szpiku maleją utajony - niedobór żelaza w erytropoezie bez niedokrwistości, niskie stężenie Fe we krwi, wysokie TIBC jawny - niedobór żelaza - niskie Fe we krwi, wysokie TIBC, niedokrwistość mikrocytarna i hipochromiczna, niska Hb, erytrocyty, Ht

47 Wartości referencyjne gospodarki żelazem WIELKOŚĆ MĘŻCZYŹNI KOBIETY Stężenie żelaza w surowicy Stężenie transferyny g/dl mol/l mg/dl g/dl mol/l mg/dl Wysycenie transferyny żelazem 30 % 30 % Całkowita zdolność wiązania żelaza TIBC g/dl mol/l g/dl mol/l Stężenie ferrytyny g/l g/l

48 Wyniki badań laboratoryjnych w niedokrwistości z niedoboru żelaza 1. Morfologia krwi: - niedokrwistość - mikrocytoza, MCV ok. 75fl, anizocytoza i poikilocytoza - hipochromia - liczba leukocytów prawidłowa, leukopenia u ok. 10% chorych z dużym niedoborem Fe - liczba płytek krwi najczęściej prawidłowa, możliwa nadpłytkowość 2. Rozmaz krwi obwodowej: mikrocytoza, hipochromia 3. Liczba retykulocytów zwykle prawidłowa (podwyższona po krwawieniu) 4. Stężenie żelaza w surowicy obniżone 5. TIBC zwiększone 6. Stopień wysycenia transferyny obniżony 7. Stężenie ferrytyny obniżone

49 Kolejność postępowania w niedokrwistości z niedoboru żelaza 1. Ustalenie przyczyny i możliwe jej usunięcie - kał na obecność krwi utajonej - badanie p.pok., dróg moczowych, narządu rodnego, - badania wykluczające zaburzenia wchłaniania Fe krzywa wchłaniania Fe 2. usunięcie niedokrwistości 3. uzupełnienie zapasów 4. profilaktyka

50 Niedokrwistość syderoblastyczna Patogeneza: Niedokrwistość wywołana zaburzeniami syntezy hemu, która charakteryzuje się hipochromicznymi erytrocytami i zwiększoną ilością żelaza w szpiku. 1. Wrodzona 2. nabyta oporna na leczenie niedokrwistość z syderoblastami pierścieniowatymi zaliczana do zespołów mielodysplastycznych polekowa w zatruciu cynkiem i ołowiem w hipotermii

51 Niedokrwistość syderoblastyczna Badania morfologiczne: Krew obwodowa: spadek stęż Hb, rzadko ciężka niedokrwistość, Er hipochromiczne mikrocytoza Er w postaciach wrodzonych mikrocytoza w nabytych makrocytoza Szpik: Wzmożona normoblastyczna erytropoeza, obecne syderoblasty pierscieniowate

52 Niedokrwistość chorób przewlekłych Niedokrwistość występująca u chorych z pobudzeniem układu immunologicznego z wiązanym z procesem zapalnym, która charakteryzuje się zmniejszoną produkcją erytrocytów, małą liczba retikulocytów, małym stężeniem żelaza i transferyny ale zwiększonym stężeniem ferrytyny Mechanizm i patogeneza Zwiększona sekrecja cytokin, które przyczyniają się do skrócenia czasu przeżycia erytrocytów, zaburzeń produkcji erytropoetyny i/lub gospodarki żelazowej ustroju i w konsekwencji produkcja erytrocytów w szpiku zostaje upośledzona. zakażenia bakteryjne, pasożytnicze i grzybicze nowotwory złośliwe zmniejszenie produkcji erytrocytów w szpiku skrócenie czasu przeżycia erytrocytów Pojawia się często w kilka miesięcy po ujawnieniu się choroby podstawowej

53 Wyniki badań laboratoryjnych niedokrwistość normocytowa i normobarwliwa Hb ok. 9 g/dl (część krwinek może być mikrocytowa i hipochromiczna) liczba retykulocytów prawidłowa zaburzenia metabolizmu żelaza - zmniejszenie stężenia żelaza w surowicy (lub N) - zmniejszenie stężenia transferyny w surowicy (lub N) - zwiększenie stężenia ferrytyny w surowicy (lub N) przyspieszone OB., wzrost Il-6, Fb, CRP WYMAGA RÓZNICOWANIA Z NIEDOKRWISTOŚCIĄ Z NIEDOBORU FE

54 Różnicowanie niedokrwistości chorób przewlekłych z niedokrwistością z niedoboru żelaza Cecha Niedokrwistość chorób przewlekłych z niedoboru żelaza nasilenie Hb zwykle 9 g/dl różna objawy podmiotowe niewielkie mogą być ciężkie współistnienie choroby tak możliwe przewlekłej erytrocyty zwykle normochromiczne, hipochromiczne, mikrocytowe normocytowe; przy znacznej niedokrwistości mogą być też hipochromiczne i mikrocytowe obraz krwi obwodowej najczęściej prawidłowy, ale może wystąpić leukocytoza i nadpłytkowość czasem nadpłytkowość żelazo w surowicy TIBC ferrytyna w surowicy N lub rozpuszczalny receptor N transferyny w surowicy zapasy żelaza w szpiku N lub lub brak

55 Niedokrwistość megaloblastyczna zaburzenie układu czerwonokrwinkowego spowodowane zaburzoną syntezą DNA na skutek niedoboru lub nieprawidłowego metabolizmu wit. B12 i/lub kwasu foliowego uczestniczących w syntezie zasad purynowych i pirymidynowych Niedokrwistość megaloblastyczna charakteryzuje się obecnością erytrocytów makrocytowych, a w ciężkich przypadkach często anizocytozą i poikilocytozą wskutek zaburzenia syntezy DNA w komórkach układu krwiotwórczego z powodu niedoboru witaminy B 12 i/lub kwasu foliowego.

56 Niedokrwistość megaloblastyczna Cechą charakterystyczną tej niedokrwistości jest dysproporcja w rozwoju jądra komórkowego i cytoplazmy. Morfologiczny efekt zahamowania syntezy kwasów nukleinowych: - wolniejsze dojrzewanie jąder niż cytoplazmy - powstawanie dużych lub olbrzymich form komórkowych układu czerwonokrwinkowego, w szpiku tzw. megaloblastów

57 Witamina B 12 BIOLOGICZNE FUNKCJE: Składnik koenzymów biorących udział w syntezie DNA (metylacji uracylu i utworzenia tymidyny. Niezbędna w przemianie metylo-malonylocoa do bursztynylocoa (niedobór to gromadzenie się patologicznych kwasów tłuszczowych w neuronach, co powoduje zaburzenia neurologiczne) WCHŁANIANIE: zachodzi w dolnym odcinku jelita cienkiego (j. kręte) tylko w obecności czynnika wewnętrznego Castle a We krwi jest transportowana po związaniu z białkami haptokoryną i transkobalaminą II. gromadzenie we wątrobie 60 % gromadzenie w mięśniach 30 %

58 Witamina B 12 WYKORZYSTANIE WITAMINY B 12 : wątrobowa rezerwa wynosząca 2-5 mg wystarcza na 3 lata dzienne zapotrzebowanie 2-5 g dzienna utrata 0,1 % rezerwy ustrojowej GŁÓWNYM ŹRÓDŁEM WITAMINY B 12 SĄ POKARMY POCHODZENIA ZWIERZĘCEGO (mięso, mleko, jaja) WITAMINA TA JEST NIEOBECNA W JARZYNACH I OWOCACH

59 Witamina B 12 przyczyny niedoboru 1. NIEDOBÓR W DIECIE WEGETARIANIZM 2. WRODZONY BRAK CZ. WEWNĘTRZNEGO 3. UPOŚLEDZONE WYDZIELANIE CZYNNIKA WEWNĘTRZNEGO 4. IMMUNOLOGICZNIE UWARUNKOWANA NIEPRAWIDŁOWOŚĆ CZYNNIKA WEWNĘTRZNEGO 5. RESEKCJA ŻOŁĄDKA 6. ZAPALENIE JELITA CIENKIEGO 7. ZUŻYCIE WITAMINY W ŚWIETLE JELITA W INFEKCJI BRUZDOGŁOWCEM SZEROKIM LUB W ZAKAŻENIACH BAKTERYJNYCH 8. ZUŻYCIE WITAMINY W UCHYŁKOWATOŚCI JELIT 9. UPOŚLEDZONE WIĄZANIE WITAMINY PRZEZ BIAŁKA NOŚNIKOWE Z JEJ WTÓRNĄ UTRATĄ PRZEZ NERKI 10. DZIAŁANIE LEKÓW: PAS, NEOMYCYNA, KOLCHICYNA

60 Kwas foliowy BIOLOGICZNE FUNKCJE: Koenzym w procesach syntezy zasad purynowych i pirymidynowych Przemiany histydyny, seryny, glicyny i metioniny Synteza choliny WYKORZYSTANIE KWASU FOLIOWEGO: Rezerwa ustrojowa 5 mg (wątroba i skóra) wystarcza na 3 miesiące Dobowe zapotrzebowanie 50 g ŹRÓDŁA KWASU FOLIOWEGO: jarzyny zielonoliściaste, wątroba, nerki, drożdże, grzyby. część zapotrzebowania pokrywana jest przez kwas foliowy produkowany przez florę bakteryjną jelit.

61 Kwas foliowy przyczyny niedoboru 1. POKARMY GOTOWANE 2. ZABURZENIA WCHŁANIANIA W CHOROBIE TRZEWNEJ, ZESPOŁACH ZŁEGO WCHŁANIANIA 3. NADMIERNE ZAPOTRZEBOWANIE NA KWAS FOLIOWY: ciąża, laktacja, okres wzrostu 4. ANTAGONIŚCI KWASU FOLIOWEGO: metotreksat, 4-aminopteryna 5. ZWIĘKSZENIE METABOLIZMU KWASU FOLIOWEGO U CHORYCH ZAŻYWAJĄCYCH LEKI PRZECIWPADACZKOWE 6. LEKI ZMNIEJSZAJĄCE WCHŁANIANIE: barbiturany, doustne leki antykoncepcyjne 7. NIEPRAWIDŁOWA DIETA (alkoholicy, osoby starsze)

62 Niedokrwistość megaloblastyczna Najczęstsza postać to Choroba Addisona-Biermera (niedokrwistość złośliwa) choroba autoimmunologiczna, objawiająca się jako niedokrwistość niedoborowa wywołana zaburzeniem wchłaniania witaminy B 12. Często związana jest z zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka. W patogenezie schorzenia biorą udział autoprzeciwciała KLASY IgG SKIEROWANYCH PRZECIWKO KOMÓRKOM OKŁADZINOWYM ŻOŁĄDKA KLASY IgG i IgA SKIEROWANYCH PRZECIWKO CZYNNIKOWI WEWNĘTRZNEMU CASTLE A, którego obecność jest niezbędna do wchłaniania witaminy w jelicie krętym.

63 Niedokrwistość megaloblastyczna Obraz kliniczny: Ogólne objawy niedokrwistości Objawy niedoboru witaminy B12 niezwiązane z niedokrwistością Objawy ze strony p. pokarmowego (utrata uczucia smaku, pieczenie języka cechy zapalenia: język gładki, ciemnoczerwony bawoli spowodowany zanikiem błony sluzowej, utrata łaknienia oraz chudniecie) Zmiany skórne: skóra nieznaczne zażółcona (cytrynowożółta, woskowa), włosy przedwcześnie posiwiałe, u części chorych nabyte bielactwo, rzadziej plamica małopłytkowa.

64 Niedokrwistość megaloblastyczna Niedobór witaminy B12 prowadzi do upośledzenia syntezy zasad purynowych, służących do budowy DNA, co objawia się zaburzeniami ze strony tkanek o dużym obrocie komórkowym (np. błona śluzowa przewodu pokarmowego) oraz ze strony układu nerwowego (upośledzone przemiany mieliny i zanik włókien nerwowych). Objawy neurologiczne: parestezje rąk i stóp (zwykle pierwszy objaw to kłucie w opuszkach palców stóp), uczucie przechodzenia prądu wzdłuż kręgosłupa przy pochyleniu głowy do przodu, drętwienie kończyn, zaburzenia chodu, zaburzenia mikcji (aż do zatrzymania moczu), Osłabienie wzroku, wskutek zaniku nerwu wzrokowego Osłabienie odruchów i hipotonia mięśni (w ciężkich przypadkach) Objawy psychiatryczne: zaburzenia funkcji poznawczych, depresja, mania, zmienność nastroju, urojenia; u osób starszych wiodącym objawem może być zespół otępienny. Objawy niedoboru kwasu foliowego tak jak w przypadku niedoboru witaminy B 12 ale bez objawów neurologicznych. Niedobór kwasu foliowego u kobiet podczas pierwszych 12 tyg. Ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad cewy nerwowej u ich dzieci.

65 Niedokrwistość megaloblastyczna Zaburzenia hematologiczne krew obwodowa : makrocytoza, hiperchromia ( rozkojarzenie w tworzeniu jądra i cytoplazmy komórki osiągają ogromne kształty tzw. megalocyty) często leukopenia z neutropenią i trombocytopenia, brak odnowy retikulocytarnej wzrost Fe, LDH, bilirubiny bezpośredniej we krwi szpik zaburzone dojrzewanie w 3 układach komórkowych, komórka macierzysta nieuszkodzona skóra barwy kawy z mlekiem (nieefektywna erytropoeza, hemoliza)

66 Wyniki badań laboratoryjnych Rozmaz krwi obwodowej (wyraźne zmiany morfologii krwinek): - niedokrwistość makrocytowa, megaloowalocytoza i hiperchromia erytrocytów (spadek wartości Hb, Ht, wzrost MCV, MCH) anizocytoza i poikilocytoza - Pierścienie Cabota (wtręty w kształcie pętli lub ósemki, prawdopodobnie będące pozostałością wrzeciona podziałowego, powstające w następstwie nieprawidłowego przebiegu erytropoezy) - hipersegmentacja jąder granulocytów (ponad 5% granulocytów z liczbą segmentów 5 i więcej) - obecność patologicznych płytek (megatrombocytów) - liczby retykulocytów, w czasie leczenia (przełom retikulocytowy)

67 Wyniki badań laboratoryjnych Mielogram: szpik wybitnie bogatokomórkowy, patologia w 3 układach - wzmożona odnowa w układzie czerwonokrwinkowym (hiperblastyczna odnowa megaloblastyczna z zahamowaniem dojrzewania) - megaloblastyczny tor dojrzewania erytroblastów (komórki duże, zaburzona proporcja jądra do cytoplazmy - zazwyczaj na korzyść cytoplazmy, dysproporcja między dojrzewaniem jądra i cytoplazmy, nieregularny kształt jądra, jądra płatowe), - w układzie granulocytarnym: - obecność licznych, olbrzymich mielocytów, metamielocytów i postaci pałeczkowatych oraz hipersegmentacja jąder granulocytów - w układzie płytkotwórczym: wielopłatowość jąder megakariocytów; w ciężkich postaciach może być zmniejszona liczba megakariocytów.

68 Niedokrwistość hemolityczna Są to choroby o różnej etiologii, w których dochodzi do nieprawidłowego rozpadu erytocytów i skrócenia czasu ich połowicznego rozpadu <15 dni. Hemoliza może zachodzić wewnątrznaczyniowo i pozanaczyniowo (w śledzionie lub wątrobie) Przeciętny erytrocyt przebywa w krążeniu 120 dni po czym jest eliminowany z krążenia poprzez hemolizę. 85% fizjologicznej hemolizy zachodzi pozanaczyniowo w układzie siateczkowo - śródbłonkowym. Głównym miejscem degradacji erytrocytów jest śledziona. W przypadku patologicznej hemolizy rozpad erytrocytów następuje także w wątrobie i szpiku. W razie wyczerpania się rezerw układu siateczkowo-śródbłonkowego następuje hemoliza wewnątrznaczyniowa (zmniejszanie się stężenia haptoglobiny!!!)

69 Niedokrwistość hemolityczna PRZYCZYNY WRODZONA pierwotny defekt wewnątrzkrwinkowy defekt błony komórkowej (wrodzona sferocytoza, owalocytoza) enzymopatie (niedobór dehydrogenazy glukozo-6- fosforanowej, kinazy pirogronianowej) hemoglobinopatie talasemie NABYTA - immunologiczne: poprzetoczeniowe, hemolityczna choroba noworodków - zwiększona wrażliwośd na działanie lityczne dopełniacza (nocna napadowa hemoglobinuria) - czynniki fizyczne (zastawki serca, protezy naczyniowe, oparzenia) -czynniki chemiczne (metale ciężkie, benzen, pestycydy) leki - czynniki biologiczne (trucizny, jady roślinne i zwierzęce),pasożyty, wirusy

70 Niedokrwistość hemolityczna przebieg kliniczny - przewlekły (bezobjawowy) - podostry (objawy jak w niedokrwistościach) - ostry (przełomy hemolityczne) objawy jak w niedokrwistościach, a ponadto żółtaczka o różnym nasileniu, bóle brzucha spowodowane hepato- i splenomegalią różnego stopnia efekt zwiększonego rozpadu erytrocytów i przeładowania Fe), bóle mięśni, stawów, kości, dreszcze, gorączka, tachykardia

71 Wyniki badań w niedokrwistości hemolitycznej 1. Rozmaz krwi obwodowej: - niedokrwistość normocytowa i normochromiczna (talasemia mikro- i hipochromiczna), fragmenty Er - Er o zmienionym kształcie (mikrosferocyty, eliptocyty) - retykulocytoza - stężenie żelaza podwyższone - leukocytoza - Ciałka Howella Jolly'ego (pozostałości DNA, wybarwiają się standardowymi metodami barwienia rozmazów krwi obwodowej) 2. Rozmaz szpiku: wzmożenie erytropoezy, przejawiające się rozrostem linii erytropoetycznej 3. Inne badania, wspólne dla wszystkich przypadków hemolizy: wzrost bilirubiny niesprzężonej w surowicy, wzrost LDHrozpadłe Er, wzrost wydalania urobilinogenu z moczem, sterkobilinogenu z kałem

72 Mechanizm hemolizy (śródnaczyniowy i zewnątrznaczyniowy) 1. Hemoliza śródnaczyniowa rozpad krwinek w łożysku naczyniowym stany kliniczne związane z hemolizą śródnaczyniową ostre reakcje poprzetoczeniowe ciężkie i rozległe oparzenia nocna napadowa hemoglobinuria ciężka hemoliza o charakterze mikroangiopatycznym obecność sztucznych zastawek serca zakażenia bakteryjne lub pasożytnicze (posocznica) 2. Laboratoryjne wykładniki hemolizy śródnaczyniowej: zwiększone stężenie wolnej Hb w surowicy obecność Hb w moczu wydalanie hemosyderyny z moczem (przewlekła hemoliza wewnatrznaczyniowa)

73 Mechanizm hemolizy (śródnaczyniowy i zewnątrznaczyniowy) 1. Hemoliza pozanaczyniowa - rozpad erytrocytów w układzie siateczkowo-śródbłonkowym - stany kliniczne związane z hemolizą pozanaczyniową reakcje autoimmunohemolityczne późne reakcje poprzetoczeniowe hemoglobinopatie dziedziczna sferocytoza hipersplenizm hemoliza w przebiegu chorób wątroby 2. laboratoryjne wykładniki hemolizy pozanaczyniowej hiperbilirubinemia pośrednia zwiększone wydalanie bilirubiny z żółcią

74 Objawy wspólne dla hemolizy wewnątrznaczyniowej i zewnątrznaczyniowej podsumowanie wzrost aktywności LDH (HBDH) w surowicy wzrost steżenia Fe w surowicy wydalanie urobilinogenu z moczem pobudzenie erytropoezy: retikulocytoza wzrost ilości erytroblastów w szpiku skrócenie czsu przeżycia erytrocytów (w większości przypadków normocytoza, normochromia) w przypadku rozwoju niedokrwistości hemolitycznej spada stężenie Hb, Ht, erytrocytów

75 Niedokrwistość hemolityczna WRODZONA SFEROCYTOZA CHOROBA WYNIKA Z NIEPRAWIDŁOWOŚCI W STRUKTURZE BŁONY ERYTROCYTU (defekt białek strukturalnych (niedobór spektryny) błony komórkowej erytrocytów (hemoliza pozanaczyniowa) POWODUJE TO ZWIĘKSZONĄ PRZEPUSZCZALNOŚĆ DLA JONÓW SODU I POTASU. NASTĘPSTWEM TEGO JEST WIĘKSZE ZUŻYCIE ENERGII PRZEZ MECHANIZM POMPY SODOWEJ I ZWIĄZANA Z TYM WRAŻLIWOŚĆ NA NIEDOBÓR GLUKOZY I SFERYZACJA.

76 Niedokrwistość hemolityczna NIEDOBÓR KINAZY PIROGRONIANOWEJ - Najczęstszy defekt wrodzony glikolizy druga co do częstości wrodzona NH, ujawnia się typowo we wczesnym dzieciństwie lub u dorosłych heterozygot. Kinaza pirogronianowa katalizuje ostatni etap glikolizy beztlenowej, dostarczajacej Er energii niezbędnej do utrzymania integralnosci błony i jej prawidłowej czynnośći jej niedobór sprawia, ze Er stają się sztywne i ulegają rozpadowi niedobór PK może być przyczyną obumarcia płodu lub zgonu noworodka zaraz po porodzie Badania: Niedokrwistość, Hb: 4-10g/dl Anizocytoza Er, akantocyty, wzrost retikulocytów

77 Niedokrwistość hemolityczna NIEDOBÓR DEHYDROGENAZY GLUKOZO-6-FOSFORANU (G-6-PD) Pierwszy enzym cyklu pentozowego, będącego jedynym źródłem NADPH w Er typowo chorują mężczyźni, ostre napady hemolizy (nagła żółtaczka, ciemny mocz, ból brzucha) po niektórych lekach (sulfonamidy, nitrofurantoina, witamina C w dużych dawkach, doksorubicyna) lub pokarmach (nasiona roślin strączkowych), śledziona nie jest powiększona. Występuje głównie u mieszkańców Afryki, Azjatów i mieszkańców krajów Morza Śródziemnego (Izrael do 60%) Niedobór G-6PD (enzym cyklu pentozowego) powoduje zmniejszone wytwarzanie zredukowanego glutationu i podatność na czynniki utleniające, co prowadzi do precypitacji Hb w cytoplazmie c. Heinza i wewnątrznaczyniowej hemolizy nasilającej się w warunkach stresu oksydacyjnego zakażenia kwasica, toksyny. (barwienia fioletem krystalicznym, fioletem metylu)

78 Nocna napadowa hemoglobinuria - Nabyte klonalne zaburzenie krwiotworczej komórki macierzystej, dotyczące wszystkich linii krwiotworzenia, polegające na zwiększonej wrażliwości krwinek na działanie dopełniacza zwłaszcza przy obniżonym ph krwi. - hemoliza wewnątrznaczyniowa - defekt nabyty błony komórkowej erytrocytów związany z niedoborem glikozylu fosfatydyloinozytolu odpowiedzialnego za brak inhibitora błonowego lizy (białko CD 59) - oddanie ciemnego moczu w godzinach porannych - Badania dodatkowe w NNH: - cytopenia - obniżenie poziomu żelaza - hemoglobinuria - hemosyderynuria - test Hamma dodatni (liza krwinek w zakwaszonej surowicy) - test sacharozowo-wodny dodatni - badanie immunofenotypu erytrocytów (CD59, CD48, CD55)

79 NIEDOKRWISTOŚĆ SIERPOWATOKRWINKOWA 20-40% ludności Afryki tropikalnej i 5-10% czarnej ludności obu Ameryk. niedokrwistość hemolityczna spowodowana obecnością nieprawidłowej Hb HbS (substytucja kwasu glutaminowego waliną w pozycji 6 łańcucha beta globiny, jako efekt mutacji genu na chromosomie 11) W formie zredukowanej HbS ulega precypitacji. Erytrocyty przybierają postać sierpa i tracą swoje zdolności plastyczne i zatykają naczynia (przyleganie do śródbłonka) w mikrokrążeniu co powoduje udary narządowe (śledziona, nerki, mózg, kości). Niedokrwistość o średnim nasileniu Hb ok. 8 g/ dl, ciałka Howella i Jolly ego w Er (patologiczne fragmenty jądra), sierpowate Er Nadmierny rozpad i eliminowanie erytrocytów jest przyczyną hepatosplenomegalii (bóle brzucha, skłonność do zakażeń). Heterozygoty przeważnie nie chorują, są nosicielami odpornymi na zakażenie zarodźcem malarii.

80 Talasemia Charakterystyczną cechą talasemii jest niedokrwistość mikrocytarna, hipochromiczna, ze spadkiem Hb i Hct, przy liczbie erytrocytów, która często mieści się w górnej granicy normy wrodzona, genetycznie uwarunkowana (autosomalnie recesywnie głównie) niedokrwistość hemolityczna, należąca do grupy hemoglobinopatii ilościowych, wywołana nieprawidłową syntezą łańcuchów α lub β globiny w cząsteczce Hb zmniejszona produkcja zdolnej do przenoszenia tlenu hemoglobiny(hb) prowadzi do niedokrwistości, a zaburzenie proporcji między poszczególnymi łańcuchami globiny narusza stabilność erytrocyta i warunkuje hemolityczny charakter choroby. Całkowity brak produkcji łańcucha α powoduje skrajną anemię z klinicznym obrazem wrodzonego obrzęku płodu, będącego przyczyną jego wewnątrzmacicznego obumarcia lub zgonu dziecka tuż po urodzeniu typowo powiększenie śledziony, ciężka NH tylko w postaci homozygotycznej, ujawnia się przed 1. rż.

81 Talasemia małe, hipochromiczne krwinki kwalifikują tę jednostkę do grupy niedokrwistości mikrocytarnych, dając podobieństwo hematologiczne do anemii, spowodowanej niedoborem Fe tradycyjnie chorobę tę wiąże się z rejonem śródziemnomorskim i krajami Azji, jednak migracje ludności i mieszanie się grup etnicznych sprawiły, że możemy spotkać się z nią również w Polsce. Podział talasemii ustalono według rodzaju łańcucha, którego produkcja jest zaburzona. Talasemia β, występuje znacznie częściej niż talasemia α, jest spowodowana uszkodzeniem jednego lub dwóch genów na chromosomie 11, kodujących łańcuchy β globiny. nosiciele genu talasemii β mają selektywną odporność na infekcję zarodźcem malarii, dlatego też koncentracja nosicielstwa tej choroby notowana jest na terenach endemicznych dla malarii Oznaki i objawy: zmęczenie, osłabienie, duszność, żółte zabarwienie skóry (żółtaczka) deformacje kości twarzy, powolny wzrost obrzęk brzucha, ciemny mocz

82 MECHANIZMY KOMPENSACYJNE NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNEJ 1.WZROST STĘŻENIA ERYTROPOETYNY STYMULUJE ERYTROPOEZĘ 2. WZROST LICZBY PREKURSORÓW KRWINEK CZERWONYCH 3. WZROST ILOŚCI SZPIKU CZERWONEGO W KOŚCIACH 4. SKRÓCENIE CZASU DOJRZEWANIA POSZCZEGÓLNYCH FORM KOMÓREK 5. WZROST LICZBY RETIKULOCYTÓW 6. NASILONA ERYTROPOEZA ZWIĘKSZA ZAPOTRZEBOWANIE NA ŻELAZO I KWAS FOLIOWY

83 Niedokrwistość aplastyczna wrodzona (20% przypadków) niedokrwistość Fanconiego, zespół Diamonda i Blackfana, zespół Persona, zespół Dubowitza, rodzinna niedokrwistość aplastyczna nabyta (80%) postać idiopatyczna (>70%), przebyte ostre zapalenie wątroby (5 10%), Jest stanem głębokiego uszkodzenia czynności krwiotwórczej szpiku polegającej na uszkodzenie lub zniszczenie wielopotencjalnych macierzystych komórek hematopoetycznych. wyparcie, uszkodzenie, wyczerpanie (pokrwotoczna, hemolityczna) Typy aplazji: Jednoukładowa - granulocytopenia - trombocytopenia Dwuukładowa Trójukładowa -pancytopenia

84 Niedokrwistość aplastyczna - objawy Układ czerwonokrwinkowy: niedotlenienie (niepokój, zaburzenie koncentracji, łatwa męczliwość, wrażliwość na zimno, spłycenie oddechu - duszność, tachykardia, niedokrwienie serca - ból w klatce piersiowej, możliwość wystąpienia zapaści, bladość powłok skórnych, śluzówek, dłoni. Układ granulocytarny: zwiększona podatność na zakażenia Układ trombocytarny: krwawienia (krwawienia podskórne, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, układu moczowego, dróg rodnych, układu nerwowego)

85 Niedokrwistość aplastyczna krew obwodowa/szpik - obniżenie stężenia Hb - obniżenie liczby erytrocytów nawet poniżej 1 mln/µl - spadek hematokrytu - MCHC prawidłowe lub podwyższone - obniżenie liczby leukocytów ze względną limfocytozą - obniżenie liczby płytek krwi - obniżenie liczby retikulocytów lub ich brak we krwi obwodowej - prawidłowe lub podwyższone (niewykorzystane) stężenie Fe w surowicy - biopsja szpik określany jako pusty, głównie limfocyty, sporadycznie inne komórki układukrwiotwórczego - utkanie szpiku: tkanka tłuszczowa, komórki i włókna tkanki łącznej

86 Czynniki uszkadzające szpik 1. Promieniowanie jonizujące 2. Benzen, pestycydy 3. Leki a. przeciw nowotworowe (cyklofosfamid, metotreksat, winkrystyna, merkaptopurinol) b. antybiotyki (chloramfenikol) c. doustne leki hipoglikemiczne (tolbutamid) d. przeciw zapalne (fenylobutazon) 4. Infekcje wirusowe ( wirusowe zapalenie wątroby B, C, EBV, gruźlica 5. Aplazja uwarunkowana genetycznie

87 Nadkrwistość Nadkrwistość rozpoznajemy na podstawie podwyższonej wartości hematokrytu, który lepiej koreluje z zaburzeniami reologicznymi niż liczba erytrocytów. Hematokryt powyżej 0,48 u kobiet i 0,52 u mężczyzn pozwala rozpoznać nadkrwistość. (McMullin M.F. et al.: On behalf of the General Haematology Task Force of the British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis, investigation and management of polycythaemia/erythrocytosis. Br J Haematol 2005; 130: 174.) Czerwienica wtórna Czerwienica wtórna rozwija się w wyniku zwiększonego wytwarzania czerwonych krwinek na skutek stałej stymulacji szpiku kostnego przez erytropoetynę wydzielającą się w zwiększonej ilości. Przyczyną może być: niedotlenienie (ch. płuc, serca, niedotlenienie górskie) także nadmierne wytwarzanie erytropoetyny w chorobach nerek Czerwienica rzekoma powstaje na skutek utraty wody (wymioty, biegunki, pocenie się) lub osocza (rozległe oparzenia, choroby jelit). Wytwarzanie czerwonych krwinek nie jest zwiększone, zostaje tylko zachwiana proporcja pomiędzy krwinkami a osoczem, która ustępuje po nawodnieniu.

88 Nadkrwistość bezwzględna (prawdziwa), spowodowana wzrostem masy erytrocytów Czerwienica prawdziwa nowotworowa proliferacja zmutowanego klonu wywodzącego się z wielopotencjalnej krwiotwórczej komórki macierzystej szpiku Szpik (hiperplazja 3 układów, a szczególnie czerwonokrwinkowego): - poziomu żelaza w surowicy - poziomu bilirubiny w surowicy

89 Czerwienica prawdziwa Muszą być spełnione oba kryteria główne i 1 kryterium mniejsze albo pierwsze kryterium główne i 2 kryteria mniejsze: 1. Kryteria główne: 1) Hb >18,5 g/dl u mężczyzn, >16,5 g/dl u kobiet, lub obecność innego dowodu na zwiększoną masę erytrocytów (Hb lub Ht >99. centyla wartości referencyjnych dla danej grupy wiekowej, płci, wysokości miejsca zamieszkania, lub wartość hemoglobiny >17 g/dl u mężczyzn, >15 g/dl u kobiet, jeśli jest związana z udokumentowanym i utrzymującym się wzrostem o 2 g/dl wartości wyjściowych u danego pacjenta, gdy tego wzrostu nie można przypisać wyrównaniu niedoboru żelaza, lub stwierdzenie zwiększonej masy erytrocytów >25% średnich wartości prawidłowych) 2) obecność mutacji V617F genu JAK-2 lub innych funkcjonalnie podobnych mutacji (niestwierdzenie takiej mutacji niemal wyklucza rozpoznanie PV). 2. Kryteria mniejsze: 1) stwierdzenie w trepanobiopsji bogatokomórkowego szpiku z rozrostem linii erytropoetycznej, neutrofilopoetycznej i megakariopoetycznej 2) zmniejszone stężenie erytropoetyny w surowicy 3) samoistny (bez dodatku erytropoetyny) wzrost kolonii erytroidalnych przez komórki prekursorowe linii erytropoetycznej in vitro

90 Czerwienica prawdziwa 1. Morfologia krwi obwodowej: zwiększona liczba erytrocytów, zwiększone stężenie Hb i Ht; nadpłytkowość (> /µl u ~60%), często nieprawidłowa wielkość i kształt oraz upośledzona funkcja płytek krwi; leukocytoza (>10 000/µl u ~40%), głównie zwiększona liczba neutrofilów, czasem też bazofilów. 2. Badanie szpiku: biopsja aspiracyjna szpik bogatokomórkowy z rozrostem linii erytropoetycznej, neutrofilopoetycznej i megakariopoetycznej, megakariocyty często o nieprawidłowym kształcie i różnej wielkości; trepanobiopsja dodatkowo ujawnia nieznaczne cechy włóknienia szpiku, nasilające się w późniejszym okresie choroby. 3. Badania molekularne: mutacja V617F (96% przypadków) genu JAK-2 lub inne mutacje w eksonie 12 (3%). 4. Inne badania: w celu ustalenia etiologii czerwienicy wtórnej.

91 Białaczki Białaczki są chorobami nowotworowymi szpiku kostnego. W trakcie ich przebiegu dochodzi do powstawania w szpiku bardzo dużych ilości mniej lub bardziej podobnych do siebie komórek, mających nieprawidłowy wygląd i upośledzoną funkcję. Powoduje to zmniejszenie ilości prawidłowych krwinek, co z kolei wywołuje typowe objawy kliniczne, takie jak: osłabienie, bladość, nawracające, ciężkie infekcje, skłonność do krwawień i siniaczenia, obecność drobnych punkcikowatych, fioletowo-czerwonych wybroczyn na skórze. AML (ostra białaczka szpikowa) ALL (ostra białaczka limfoblastyczna) CLL (przewlekła białaczka szpikowa) CML (przewlekła białaczka limfatyczna

92 Ostre białaczki szpikowe (AML) Nowotwory złośliwe układu białokrwinkowego, charakteryzujące się obecnością klonu stransformowanych komórek, wywodzących się z wczesnych stadiów mielopoezy. Komórki te dominują w szpiku i we krwi oraz tworzą nacieki w różnych narządach, przez co upośledzają ich czynność. Etiologia nieznana. Udowodnione czynniki ryzyka: narażenie na promieniowanie jonizujące i benzen, wcześniejsza

93 Ostre białaczki szpikowe (AML) 1. Objawy ogólne: gorączka, osłabienie, ból kości i stawów. 2. Objawy związane z niedokrwistością 3. Objawy związane z upośledzeniem odporności: zmiany w jamie ustnej (bolesne afty lub owrzodzenia, uaktywnienie opryszczki, ciężka angina, zmiany okołozębowe), zwiększona podatność na zakażenia, w tym grzybicze. 4. Objawy skazy krwotocznej: głównie krwawienia z dziąseł i nosa, plamica na skórze i błonach śluzowych; krwawienia z dróg rodnych i przewodu pokarmowego. 5. Objawy leukostazy (u ~5% chorych zaburzenia przepływu krwi w mikrokrążeniu, związane z leukocytozą > /µl): zaburzenia świadomości, ból głowy, zaburzenia widzenia, objawy hipoksemii związane z zaburzeniem przepływu krwi w naczyniach płucnych, priapizm. 6. Objawy nacieczenia narządów przez komórki białaczkowe: płaskie wykwity lub guzki w skórze, nacieki przypominające przerost dziąseł, powiększenie śledziony lub wątroby (u ~30% chorych), węzłów chłonnych (białaczki z linii monocytowej), pogorszenie ostrości wzroku, objawy zapalenia ucha zewnętrznego i wewnętrznego, różne objawy zajęcia układu oddechowego (do ciężkiej niewydolności oddechowej włącznie), niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca, krwiomocz, ból kości i stawów, martwica kości, objawy zajęcia ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. 7. Ból brzucha i objawy otrzewnowe wskutek powikłań infekcyjnych, wybroczyn w ścianie jelita, niedrożności jelit spowodowanej naciekami. 8. Przebieg kliniczny: ciężki; w razie niezastosowania właściwego leczenia chory umiera w ciągu kilku tygodni z powodu powikłań białaczki.

94 Ostre białaczki szpikowe (AML) 1. Morfologia krwi obwodowej: leukocytoza albo (rzadziej) leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość, obecność komórek blastycznych w rozmazie (znamienna tzw. przerwa białaczkowa oprócz dominujących komórek blastycznych występują nieliczne dojrzałe granulocyty; brak postaci pośrednich spotykanych w leukocytozach odczynowych i nowotworach mieloproliferacyjnych). 2. Badanie szpiku: biopsja aspiracyjna; badania morfologiczne, cytochemiczne, badania immunofenotypu, cytogenetyczne, niektóre molekularne 1. Inne badania laboratoryjne: badania molekularne komórek z krwi lub szpiku, zaburzenia układu krzepnięcia, zwiększenie aktywności LDH w surowicy, hiperurykemia i hipokaliemia na skutek rozpadu komórek białaczkowych, rzekoma hipoksemia i hipoglikemia (przy dużej leukocytozie) spowodowane zużyciem tlenu i glukozy przez komórki białaczkowe w próbce krwi pobranej do badania. AML rozpoznaje się, gdy odsetek w szpiku lub we krwi obwodowej wynosi 20% (przy wartościach 6 19% rozpoznaje się zespół mielodysplastyczny [MDS]). Obecność zmian cytogenetycznych t(15;17), inv(16) i t(8;21) lub mięsaka mieloidalnego pozwala rozpoznać białaczkę bez względu na odsetek blastów. Typ i podtyp białaczki ustala się na podstawie wyników badań morfocytochemicznych, immunofenotypowych, cytogenetycznych i molekularnych.

95 Klasyfikacja ostrych białaczek szpikowych FAB (francusko-ameykańsko-brytyjską): M3 - ostra białaczka promielocytowa M0 - ostra białaczka szpikowa, z komórkami o bardzo niskim stopniu zróżnicownia, nie dającymi się określić dostępnymi metodami M4 - ostra białaczka mielomonocytowa M1 - ostra białaczka mieloblastyczna, bez cech dojrzewania M5a - ostra białaczka monocytowa, słabo zróżnicowana M5b - ostra białaczka monocytowa, dobrze zróżnicowana M6 - erytroleukemia M2 - ostra białaczka mieloblastyczna, z dojrzewaniem M7 - ostra białaczka megakariocytowa

96 Przewlekła białaczka szpikowa (CML) Nowotwór mieloproliferacyjny, którego istotą jest klonalny rozrost nowotworowo zmienionej wielopotencjalnej komórki macierzystej szpiku. Jedynym poznanym czynnikiem etiologicznym jest ekspozycja na promieniowanie jonizujące. W wyniku wzajemnej translokacji ramion długich chromosomów 9 i 22 powstaje chromosom Philadelphia (Ph) dochodzi do połączenia genów BCR i ABL1 i powstania zmutowanego genu BCR/ABL1. Jego produktem jest białko bcr-abl wykazujące stałą aktywność kinazy tyrozynowej, które wywołuje wzmożoną proliferację klonu macierzystych komórek szpikowych, zahamowanie apoptozy oraz upośledzenie przylegania komórek białaczkowych do podścieliska szpiku. Chromosom Philadelfia spotyka się również w ostrych białaczkach limfoblastycznych - (25-30% u dorosłych, <10% u dzieci), gorsze rokowanie

97 Przewlekła białaczka szpikowa (CML) Objawy: związane z dużą leukocytozą (> /µl u 10% chorych): utrata masy ciała, leukostaza (zaburzenia przepływu krwi w mikrokrążeniu), zaburzenia świadomości, widzenia, ból głowy, objawy hipoksemii, priapizm. Objawy powiększenia śledziony (ból w lewym podżebrzu, uczucie pełności w jamie brzusznej późny objaw) i wątroby. U ~40% chorych CML rozpoznaje się przypadkowo podczas badania morfologii krwi. Faza przewlekła choroby przechodzi nagle w fazę przełomu blastycznego (przebieg 2- fazowy) lub częściej stopniowo poprzez fazę akceleracji (przebieg 3-fazowy). W fazie przełomu blastycznego dochodzi do wzrostu liczby blastów (>20% we krwi obwodowej lub szpiku), co przypomina ostrą białaczkę (w ~50% mieloblastyczna, w 30% limfoblastyczna, w ~10% megakarioblastyczna, w pozostałych przypadkach przełom blastyczny ma charakter włóknienia szpiku). Akceleracja i przełom blastyczny CML charakteryzują się nagromadzeniem aberracji cytogenetycznych, opornością na leczenie i złym rokowaniem

98 Przewlekła białaczka szpikowa (CML) 1. Morfologia krwi obwodowej: zawsze leukocytoza (średnia w chwili rozpoznania /µl), komórki linii neutrofilopoetycznej na wszystkich etapach rozwoju, nadpłytkowość (u 1/3), bazofilia, w rozmazie obecne blasty, promielocyty, mielocyty, metamielocyty, rzadziej erytroblasty; w chwili rozpoznania stężenie hemoglobiny zwykle prawidłowe. 2. Badanie szpiku: biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja szpik najczęściej bogatokomórkowy, ze zwiększonym odsetkiem komórek linii neutrofilopoetycznej (obraz podobny jak we krwi obwodowej) i megakariopoetycznej, linia erytropoetyczna jest przytłumiona. 3. Badania cytogenetyczne szpiku (chromosom Ph) i molekularne krwi (diagnostyczne oraz w celu śledzenia choroby resztkowej i oceny odpowiedzi na leczenie).

99 Ostre białaczki limfoblastyczne (ALL) Ostre białaczki / chłoniaki limfoblastyczne są nowotworami wywodzącymi się z prekursorów (limfoblastów) linii limfocytów B lub T, które zasiedlają głównie szpik i krew (ostre białaczki limfoblastyczne z linii B lub T [ALL B/T]) lub (rzadziej) głównie węzły i tkanki pozawęzłowe (chłoniaki limfoblastyczne z linii B lub T [LBL B/T]). Stanowią ~25% wszystkich nowotworów ~75% wszystkich białaczek u dzieci w wieku <15 lat; u dorosłych występują przeważnie przed 30. rż. i stanowią ~20% wszystkich ostrych białaczek Klasyfikacja immunofenotypowa ma podstawowe znaczenie praktyczne: 1) ALL z linii B pro-b (pre-pre-b), common (CD10 +, najczęstsza), pre-b 2) ALL z linii T pro-t i pre-t (CD1a, cycd3+), korowa (tymocytarna; CD1a +, stosunkowo lepsze rokowanie), z dojrzałych tymocytów (CD1a, scd3+).

100 Ostre białaczki limfoblastyczne (ALL) 1. Objawy podmiotowe i przedmiotowe: są podobne jak w ostrych białaczkach szpikowych ale powiększenie węzłów chłonnych lub śledziony występuje w 50% przypadków, a objawy zaburzeń linii erytropoetycznej i megakariopoetycznej są mniej nasilone. U 25% pacjentów występuje ból kostno-stawowy. 2. Przebieg naturalny: w fazie początkowej mogą występować tylko nieprawidłowości w badaniach krwi; w stadium zaawansowanym występują powikłania krwotoczne, septyczne lub związane z lokalizacją nacieków w OUN, śródpiersiu i innych narządach, które bez leczenia prowadzą do śmierci w ciągu kilku tygodni.

101 Ostre białaczki limfoblastyczne (ALL) Klasyfikacja ta dzieli limfoblasty w zależności od ich wyglądu na 3 grupy: Limfoblasty L1 - typ dziecięcy- limfoblasty małe choroba o lepszych rokowaniu Limfoblasty L2 - typ dorosłych - limfoblasty średnie Limfoblasty L3 - typ Burkitta- limfoblasty duże choroba o bardzo złym rokowaniu

102 Ostre białaczki limfoblastyczne (ALL) 1. Morfologia krwi obwodowej: leukocytoza (dla podtypów wywodzących się z linii T bardzo duża i szybko narastająca), w podtypie pro-b u ~25% chorych leukocytoza > /µl, w niektórych postaciach (szczególnie we wczesnej fazie) leukopenia, zwykle niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, obecność limfoblastów w rozmazie krwi obwodowej, eozynofilia (w ALL z linii T). 2. Badanie szpiku: biopsja aspiracyjna badanie morfologiczne i immunofenotypowe. 3. Badanie immunofenotypu metodą cytometrii przepływowej 4. Badania cytogenetyczne i molekularne: u większości chorych występują zaburzenia kariotypu w postaci zmian liczby chromosomów i zmian strukturalnych (translokacje, inwersje i delecje). Zaburzenia cytogenetyczne stanowiące niekorzystne czynniki rokownicze to t(9;22), t(4;11), ALL z t(9;22), czyli z chromosomem Ph, stanowi 20 30%, jest częstsza w postaci common ALL i u osób starszych (do 50%) i jest postacią o najwyższym stopniu ryzyka. 5. Badanie obrazowe: w podtypach ALL wywodzących się z linii T w ~50% przypadków poszerzenie górnego śródpiersia spowodowane powiększeniem grasicy i węzłów chłonnych. USG jest pomocna w określeniu wielkości węzłów chłonnych i śledziony. 6. Nakłucie lędźwiowe: w przypadku zajęcia OUN zwiększenie cytozy płynu mózgowordzeniowego z obecnością komórek blastycznych w badaniu cytologicznym.

103 Ostre białaczki limfoblastyczne (ALL) Kryteria rozpoznania Badanie morfologiczne i immunofenotypowe szpiku mają podstawowe znaczenie: wykazanie obecności limfoblastów białaczkowych, do rozpoznania wymagane stwierdzenie 2 markerów linii limfocytowej B lub T. W ~20% przypadków przeważają cechy chłoniaka limfoblastycznego: nacieki obejmują głównie węzły chłonne, a w szpiku komórki białaczkowe stanowią <20 25%; w takich postaciach może być potrzebne badanie węzła chłonnego. Rozpoznanie różnicowe Nisko zróżnicowane postacie AML, mononukleoza zakaźna i inne zakażenia wirusowe, zwłaszcza przebiegające z limfocytozą, małopłytkowością i niedokrwistością hemolityczną, pancytopenia w przebiegu innych chorób, chłoniaki nieziarnicze.

104 Przewlekła białaczka limfocytowa CLL Choroba nowotworowa morfologicznie dojrzałych limfocytów B występujących we krwi, szpiku kostnym, tkance limfatycznej i w innych narządach. Etiologia nieznana. Objawia się powiększeniem węzłów chłonnych, wątroby, śledziony, zmęczeniem, osłabieniem, niedokrwistością, dusznością, obrzękiem kostek, wysypką na skórze. Występuje najczęściej u osób starszych po 60 roku życia, częściej u mężczyzn niż u kobiet. Ma łagodniejszy przebieg niż reszta odmian białaczek i rokuje kilkunastoletnie przeżycie.

105 Przewlekła białaczka limfocytowa CLL 1.Morfologia krwi obwodowej: limfocytoza (>5000/µl, przeciętnie ~30 000/µl), z przeważającymi małymi, dojrzałymi morfologicznie limfocytami i charakterystycznymi jądrami uszkodzonych limfocytów tzw. cienie Gumprechta, niedokrwistość i małopłytkowość (w postaciach zaawansowanych wskutek wyparcia prawidłowej hematopoezy przez klon białaczkowy; w każdym stadium w mechanizmie autoimmunologicznym). 2. Badanie szpiku: biopsja aspiracyjna szpik normokomórkowy lub ubogokomórkowy, zwiększony odsetek limfocytów (zwykle >30% limfocytów); trepanobiopsja nacieki z dojrzałych morfologicznie limfocytów. 3. Badanie immunofenotypowe: istotne w diagnostyce różnicowej i w ocenie rokowania; charakterystyczna koekspresja antygenów B-komórkowych (CD19, CD22, CD23) oraz antygenu T-komórkowego CD5. 4. Badania cytogenetyczne: nie ma jednej charakterystycznej dla B-CLL aberracji cytogenetycznej. Najczęstsze anomalie o istotnym znaczeniu rokowniczym to: del 13q, trisomia 12, del 11q, del17p.

106 Samoistne włóknienie szpiku Nowotwór mieloproliferacyjny cechujący się: o niedokrwistością, o odmłodzeniem układu granulocytowego, włóknieniem szpiku, o powiększeniem śledziony i powstawaniem pozaszpikowych ognisk krwiotworzenia. Etiologia nieznana. Objawy ogólne: osłabienie (u 50 70% chorych), brak łaknienia (u <20%), utrata masy ciała, stan podgorączkowy, duszność, przyśpieszone tętno, poty nocne, świąd, ból kostno-stawowy (zwłaszcza kończyn dolnych), wyniszczenie Morfologia krwi obwodowej: niedokrwistość normocytowa; liczba leukocytów zmniejszona, nieco zwiększona, może też być prawidłowa; liczba płytek krwi może być zwiększona, płytki nieprawidłowe morfologicznie i czynnościowo; Badanie szpiku: samo badanie cytologiczne zwykle nie pozwala ustalić rozpoznania. o We wczesnym okresie szpik bogatokomórkowy z towarzyszącą atypią megakariocytów, później w fazie włóknienia i sklerotyzacji nie można zaaspirować szpiku; o konieczna trepanobiopsja ujawnia włóknienie retikulinowe, zwiększoną liczbę włókien kolagenowych, pozostałe nieliczne ogniska krwiotworzenia

107 Zespoły mielodysplastyczne (MDS) MDS jest grupą zróżnicowanych schorzeń. Choroby klonalne układu krwiotwórczego: cytopenie krwi obwodowej, dysplazja w zakresie jednej lub więcej linii krwiotworzenia, nieefektywna hematopoeza i częsta transformacja w ostre białaczki. Etiologia zwykle nieznana. Ryzyko zachorowania zwiększa narażenie na związki chemiczne (np. benzen, toluen), metale ciężkie, dym tytoniowy, promieniowanie jonizujące, cytostatyki i/lub radioterapia. MDS może się rozwinąć w przebiegu niedokrwistości aplastycznej. Mediana wieku zachorowań wynosi lat. Objawy są niecharakterystyczne i związane z: o niedokrwistością, o neutropenią (trudne do wyleczenia zakażenia bakteryjne i grzybicze) o małopłytkowością (wybroczyny na skórze i błonach śluzowych, krwawienia). Kryteria rozpoznania U 90 95% chorych rozpoznanie można ustalić na podstawie badania cytologicznego i histologicznego szpiku. Kryteria: obejmują cytopenię obwodową 1-, 2- lub 3-liniową, nieprawidłową hematopoezę (cechy dysplazji) w zakresie 10% komórek 1 linii oraz charakterystyczne zmiany cytogenetyczne

108 Nadpłytkowość samoistna Nowotwór mieloproliferacyjny cechujący się znacznie zwiększoną liczbą płytek krwi i wzmożoną proliferacją megakariocytów w szpiku. Etiologia jest nieznana Objawy: o zależą od zaawansowania choroby oraz liczby i nasilenia zaburzeń czynności płytek krwi. o o zakrzepica drobnych i dużych naczyń: parestezje, przemijające zaburzenia widzenia, napady padaczkowe, porażenie połowicze, objawy choroby niedokrwiennej serca, erytromelalgia, ból i zawroty głowy. Rzadko występują krwawienia z błon śluzowych i przewodu pokarmowego wywołane zaburzeniami czynności płytek krwi. Morfologia krwi obwodowej: zwiększona, utrzymująca się liczba płytek krwi ( /μl), nieprawidłowy kształt i wielkość, różne zaburzenia czynności (najczęściej upośledzona agregacja). Badanie szpiku: biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja zwiększona komórkowość z proliferacją linii megakariopoetycznej i zwiększonym odsetkiem dużych, dojrzałych megakariocytów bez jednoczesnego istotnego rozrostu lub odmłodzenia linii granulopoetycznej i/lub erytropoetycznej. Badania molekularne: JAK-2

109 Szpiczak plazmocytowy (MM) Wieloetapowo przebiegająca choroba charakteryzująca się proliferacją i gromadzeniem monoklonalnych plazmocytów, wytwarzających monoklonalną immunoglobulinę bądź jej fragmenty (tzw. białko M). Komórki nowotworowe wywodzą się prawdopodobnie z limfocytów B pamięci immunologicznej. Etiologia choroby jest nieznana. u ~10% chorych przebieg łagodny i często nie wymagają oni leczenia (tzw. postać tląca szpiczaka). U większości choroba postępuje, niekiedy aż do białaczki plazmocytowej, która przebiega gwałtownie (czas przeżycia bez leczenia kilka miesięcy), często towarzyszy jej powiększenie wątroby, śledziony i węzłów chłonnych.

110 Szpiczak plazmocytowy (MM) Objawy kliniczne: są spowodowane przez rozrost nowotworowych plazmocytów oraz wydzielane przez nie białka monoklonalne (nieprawidłowe) i cytokiny: o objawy związane ze zmianami kostnymi ból w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, miednicy, żebrach, rzadziej czaszce i kościach długich, wywołany przez zmiany osteolityczne i patologiczne złamania kości (np. złamania kompresyjne kręgów) o objawy hiperkalcemii i jej następstw o objawy neurologiczne czasem niedowłady, porażenia kończyn, objawy neuropatii obwodowej, zwykle ruchowo-czuciowej o nawracające zakażenia układu oddechowego i moczowego o objawy niewydolności nerek u ~30% chorych w chwili rozpoznania MM o objawy zespołu nadmiernej lepkości (u <10% chorych): senność, ból głowy, upośledzenie słuchu, zaburzenia świadomości, upośledzenie czynności nerek, niewydolność serca, krwawienia (zwykle z nosa, dziąseł) o powiększenie wątroby, rzadko obwodowych węzłów chłonnych i śledziony, guzy plazmocytowe pozaszpikowe.

111 Szpiczak plazmocytowy (MM) 1. Morfologia krwi obwodowej: u większości chorych niedokrwistość normocytowa, normochromiczna, rzadziej makrocytoza, u 50% chorych rulonizacja erytrocytów, rzadziej leukopenia, małopłytkowość. 2. Badanie szpiku (trepanobiopsja): zwiększony odsetek plazmocytów monoklonalnych o charakterystycznym, rozdętym wyglądzie; z powodu ogniskowego charakteru zmian konieczne bywa wykonanie biopsji w kilku miejscach.

112 Szpiczak plazmocytowy (MM) 3. Badanie cytogenetyczne i molekularne w celu określenia grupy ryzyka. 4. Inne badania laboratoryjne: przyśpieszony OB (często trzycyfrowy), hiperproteinemia, hipergammaglobulinemia, zmniejszone stężenie prawidłowych immunoglobulin, obecność białka M w elektroforezie surowicy i moczu, obecność łańcuchów lekkich we krwi lub moczu (monoklonalne łańcuchy lekkie w moczu to białko Bence a Jonesa), hiperkalcemia, zwiększone stężenia kwasu moczowego, kreatyniny, β 2 -mikroglobuliny, białka CRP w surowicy, zwiększona aktywność LDH w surowicy, rzadko krioglobulinemia 5. RTG kości: ogniska osteolityczne, głównie w kościach płaskich i długich, osteoporoza, złamania patologiczne. Radiogramy powinny obejmować czaszkę, kości ramienne, kości udowe, miednicę, kręgosłup oraz okolice bolesne.