ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

2 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SOMAVERT 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda fiolka zawiera 10 mg pegwisomantu. Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu zawiera 10 mg pegwisomantu. Pegwisomant jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA powielanego w hodowlach szczepów E. coli. Wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek jest koloru białego lub białawego. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1. Wskazania do stosowania Leczenie pacjentów z akromegalią, u których reakcja na leczenie operacyjne i(lub) radioterapię była niewystarczająca i u których odpowiednie leczenie analogami somatostatyny nie powodowało normalizacji IGF-I lub nie tolerowali oni takiej terapii. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu akromegalii. Należy rozważyć czy leczenie analogami somatostatyny powinno być kontynuowane, ponieważ nie prowadzono badań nad jednoczesnym stosowaniem analogów somatostatyny i preparatu SOMAVERT. W zależności od schematu dawkowania preparatu dostępne są następujące dawki: Somavert 10 mg, Somavert 15 mg i Somavert 20 mg. Początkową, nasycającą dawkę 80 mg pegwisomantu należy podać podskórnie pod nadzorem lekarza. Następnie 10 mg preparatu SOMAVERT rozpuszczonego w 1 ml wody do wstrzykiwań należy podawać raz na dobę w iniekcji podskórnej. Dawki należy dostosowywać na podstawie stężenia IGF-I w surowicy. Należy mierzyć stężenia IGF-I w surowicy co 4 do 6 tygodni i odpowiednio zwiększać dawkę o 5 mg/dobę tak aby utrzymywać stężenia IGF-I w zakresie właściwym dla wieku i uzyskać optymalną odpowiedź terapeutyczną. Maksymalna dawka wynosi 30 mg/dobę. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Modyfikacja dawki nie jest wymagana. 2

3 Stosowanie u dzieci Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania preparatu SOMAVERT u dzieci. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania preparatu SOMAVERT u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Stosowanie u pacjentów z cukrzycą Rozpoczęcie stosowania preparatu SOMAVERT może spowodować zwiększenia wrażliwości na insulinę. Podczas stosowania leku SOMAVERT u niektórych pacjentów z cukrzycą leczonych insuliną lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Dlatego też, u pacjentów z cukrzycą może być wymagane obniżenie dawek insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących (patrz punkty 4.4 i 4.5). 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na pegwisomant lub którąkolwiek z substancji pomocniczych. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Guzy przysadki wydzielające hormon wzrostu mogą czasem rozrastać się wywołując poważne powikłania (np. ograniczenie pola widzenia). Leczenie preparatem SOMAVERT nie zmniejsza rozmiarów guza. Wszyscy pacjenci z guzem przysadki powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą w czasie leczenia aby zaobserwować ewentualny rozrost guza. SOMAVERT jest silnym antagonistą hormonu wzrostu. Stosowanie preparatu SOMAVERT może spowodować niedobór hormonu wzrostu, mimo że obserwowane stężenia hormonu wzrostu będą podwyższone. Należy monitorować stężenia IGF-I w surowicy i utrzymywać je w zakresie odpowiednim do wieku poprzez dostosowanie dawek leku SOMAVERT. Należy oznaczać stężenia aminotransferaz alaninowej (AlAT) i asparaginowej (AspAT) w osoczu co 4 do 6 tygodni przez sześć pierwszych miesięcy terapii preparatem SOMAVERT oraz zawsze u pacjentów z objawami sugerującymi ryzyko wystąpienia zapalenia wątroby. Należy również wykluczyć choroby przebiegające z zastojem żółci u pacjentów z podwyższonymi wartościami AlAT i AspAT oraz u pacjentów leczonych uprzednio analogami somatostatyny. Jeśli objawy choroby wątroby utrzymują się, należy przerwać podawanie preparatu SOMAVERT. Badanie, w którym stosowano SOMAVERT u pacjentów z cukrzycą leczonych insuliną lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi wykazało zwiększone ryzyko wystąpienia hipoglikemii w tej grupie pacjentów. W takim przypadku może zaistnieć potrzeba obniżenia dawek insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących u pacjentów z cukrzycą i z akromegalią (patrz także punkty 4.2 i 4.5). Korzyści terapeutyczne związane z obniżeniem stężenia IGF-I, co z kolei sprzyja poprawie stanu ogólnego pacjentów, mogą prowadzić do zwiększenia płodności u pacjentek. Należy polecić pacjentom stosowanie, w razie potrzeby, odpowiedniej metody antykoncepcji. Nie zaleca się stosowania preparatu SOMAVERT w czasie ciąży (patrz także punkt 4.6). Nie prowadzono na dużą skalę badań dotyczących stosowania preparatu SOMAVERT w skojarzeniu z innymi produktami stosowanymi w leczeniu akromegalii. 4.5 Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji Nie prowadzono badań dotyczących interakcji preparatu SOMAVERT z innymi produktami leczniczymi. 3

4 W związku z wpływem pegwisomantu na wrażliwość na insulinę, u pacjentów otrzymujących insulinę lub doustne leki hipoglikemizujące może być konieczne obniżenie dawki tych leków (patrz także punkty 4.2 i 4.4). SOMAVERT wykazuje duże podobieństwo strukturalne do hormonu wzrostu, może więc reagować krzyżowo w testach służących do oznaczania stężeń hormonu wzrostu dostępnych na rynku. Ze względu na fakt, że stężenia w surowicy terapeutycznie skutecznych dawek leku SOMAVERT są ogólnie 100 do 1000 razy wyższe od stężeń hormonu wzrostu w surowicy pacjentów z akromegalią, pomiary stężenia hormonu wzrostu za pomocą testów komercyjnych w czasie leczenia preparatem SOMAVERT będą dawać wyniki fałszywie dodatnie. Nie należy monitorować ani dostosowywać terapii lekiem SOMAVERT na podstawie stężenia hormonu wzrostu oznaczonego za pomocą tych testów. 4.6 Ciąża i laktacja Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu pegwisomantu na przebieg ciąży. Dane pochodzące z badań na zwierzętach są niewystarczające, aby ocenić wpływ preparatu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, poród oraz rozwój noworodkowy (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko wpływu na przebieg ciąży u ludzi nie jest znane. Dlatego też nie zaleca się stosowania preparatu SOMAVERT w czasie ciąży (patrz także punkt 4.4). Stosowanie w okresie karmienia piersią Nie wiadomo czy pegwisomant jest wydzielany do mleka matki. Dlatego SOMAVERT nie powinien być stosowany przez kobiety karmiące lub karmienie piersią powinno być przerwane. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych Nie prowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych ani obsługę urządzeń mechanicznych Działania niepożądane Poniższa lista obejmuje działania niepożądane opisywane w badaniach klinicznych. Umieszczono w niej jedynie te działania, do których istnieje minimalne realne ryzyko związku pomiędzy ich wystąpieniem a stosowaniem preparatu SOMAVERT. W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących pegwisomant (n=160) większość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem preparatu było łagodnych lub umiarkowanie nasilonych, ustępujących z czasem i nie wymagających przerwania leczenia. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych, uważanych za związane ze stosowaniem preparatu SOMAVERT, występujących w badaniach klinicznych u 5% pacjentów z akromegalią należały zmiany w miejscu wstrzyknięcia 11%, poty 7%, ból głowy 6% i osłabienie 6%. Większość reakcji w miejscu wstrzyknięcia obejmowało lokalne rumienie i ból, zmiany te ustępowały samoistnie, podczas dalszej terapii preparatem SOMAVERT, po zastosowaniu miejscowego leczenia objawowego. U 16,9% pacjentów otrzymujących preparat SOMAVERT obserwowano pojawienie się niskich mian przeciwciał przeciwko hormonowi wzrostu. Znaczenie kliniczne pojawienia się tych przeciwciał nie zostało ustalone. Poniżej wymienione działania niepożądane zostały umieszczone w następujących kategoriach: Bardzo częste: 10% 4

5 Częste: 1% i <10% Nieczęste: 0,1% i <1% Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Częste: biegunka, zaparcia, nudności, wymioty, uczucie pełności w jamie brzusznej, niestrawność, wzdęcia, nieprawidłowo wysokie wyniki testów czynności wątroby Nieczęste: suchość w jamie ustnej, guzki krwawnicze odbytu, hipersekrecja gruczołów ślinowych, zaburzenia ze strony zębów Zaburzenia ogólne Częste: zespół grypopodobny, zmęczenie, krwiaki i krwawienia w miejscu wkłucia, odczyny miejscowe w miejscu wstrzyknięcia, przerost tkanek w miejscu wstrzyknięcia Nieczęste: obrzęki kończyn dolnych, gorączka, osłabienie, zmienione samopoczucie, zaburzenia gojenia, obrzęki obwodowe Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: Częste: bóle stawów, bóle mięśni, obrzęki obwodowe Nieczęste: zapalenie stawów Zaburzenia układu nerwowego: Częste: ból głowy, zawroty głowy, senność, drżenie Nieczęste: niedoczulica, zaburzenia smaku, migrena, narkolepsja Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Częste: poty, świąd, wysypka Nieczęste: obrzęk twarzy, sucha skóra, skłonność do siniaków, poty nocne Zaburzenia psychiczne: Częste: niezwykłe sny, zaburzenia snu Nieczęste: rozdrażnienie, apatia, splątanie, zwiększenie libido, napady paniki, krótkotrwała utrata pamięci Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częste: hipercholesterolemia, przyrost masy ciała, hiperglikemia, uczucie głodu Nieczęste: hipertriglicerydemia, hipoglikemia Zaburzenia oddechowe Nieczęste: duszność Zaburzenia oka Nieczęste: zaburzenia widzenia, bolesność gałki ocznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nieczęste: krwiomocz, białkomocz, wielomocz, zaburzenia czynności nerek Zaburzenia naczyń Częste: nadciśnienie tętnicze Zaburzenia ucha i błędnika Nieczęste: choroba Ménière a 5

6 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieczęste: małopłytkowość, leukopenia, leukocytoza, skłonność do krwawień 4.9. Przedawkowanie Doświadczenie w zakresie przedawkowania preparatu SOMAVERT jest ograniczone. W jedynym zgłoszonym przypadku ostrego przedawkowania, kiedy podawano 80 mg preparatu przez 7 dni, pacjent odczuwał nieznaczny wzrost zmęczenia i uczucia suchości w ustach. W tygodniu następującym po przerwaniu leczenia obserwowano następujące działania niepożądane: bezsenność, narastające osłabienie, obrzęk stóp, drżenie rąk i przyrost masy ciała. Dwa tygodnie po przerwaniu terapii obserwowano leukocytozę i umiarkowanie nasilone krwawienie w miejscu wkłucia i w miejscach wkłuć dożylnych. Objawy te zostały potraktowane jako prawdopodobnie związane ze stosowaniem preparatu SOMAVERT. W przypadku przedawkowania, podawanie preparatu SOMAVERT powinno być przerwane aż do momentu, kiedy stężenia IGF-I powrócą do normy lub nieco ponad poziom prawidłowego stężenia. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1. Właściwości farmakodynamiczne Kod ATC: H01AX01 Pegwisomant jest analogiem ludzkiego hormonu wzrostu zmodyfikowanym genetycznie w taki sposób, aby działał jak antagonista receptora hormonu wzrostu. Pegwisomant wiąże się z receptorami hormonu wzrostu na powierzchni komórki blokując wiązanie się hormonu wzrostu z receptorem i zapobiegając przekazaniu sygnału do wnętrza komórki. Pegwisomant jest wysoce wybiórczy dla receptora GH i nie reaguje krzyżowo z receptorami dla innych cytokin, w tym z receptorem dla prolaktyny. Zahamowanie działania hormonu wzrostu przez pegwisomant prowadzi do obniżenia stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu - I (IGF-I) w surowicy, jak również innych powstających w wyniku stymulacji hormonalnej białek takich jak wolne IGF-I, wrażliwa na działanie kwasu podjednostka IGF-I (ALS) i białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu 3 (IGFBP-3). W 12 - tygodniowym randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, wieloośrodkowym badaniu pacjentów z akromegalią (n =112) podawano placebo i pegwisomant porównując ich działanie. W grupie pacjentów leczonych pegwisomantem, podczas wszystkich wizyt kontrolnych, po włączeniu do badania, obserwowano istotne, zależne od dawki obniżenie średnich wartości IGF-I (p<0,0001), wolnego IGF-I (p<0,05), IGFBP-3 (p<0,05) i ALS (p<0,05). Pod koniec badania (12 tydzień) stężenie IGF-I powróciło do normy u 9,7%, 38,5%, 78% i 82% pacjentów odpowiednio w grupach placebo, SOMAVERT 10 mg/dobę, SOMAVERT 15 mg/dobę i SOMAVERT 20 mg/dobę. Statystycznie istotne różnice względem placebo (p<0,05) w zakresie poprawy wyników dotyczących objawów podmiotowych i przedmiotowych choroby obserwowano po zastosowaniu każdej dawki leku. Grupa 38 pacjentów z akromegalią obserwowana była w długoterminowym, otwartym, przebiegającym ze zwiększaniem dawki badaniu, w którym przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy podawano pegwisomant codziennie (średni czas obserwacji 55 tygodni). Średnie stężenie IGF-I w tej grupie obniżyło się z 917 ng/ml do 299 ng/ml i u 92% pacjentów osiągnęło wartości prawidłowe (w stosunku do wieku). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu podskórnym pegwisomantu wchłanianie preparatu jest powolne i wydłużone, a 6

7 maksymalne stężenie pegwisomantu w surowicy zostaje osiągnięte dopiero po godzinach od podania. Stopień wchłaniania po podaniu podskórnym stanowi średnio 57% odpowiedniej dawki podanej dożylnie. Pozorna objętość dystrybucji pegwisomantu jest względnie mała (7-12 l). Średni klirens pegwisomantu po podaniu dawek wielokrotnych został ustalony na 28 ml/godzinę w zakresie dawek mg/d. Klirens nerkowy pegwisomantu jest znikomy i stanowi mniej niż 1% całkowitego klirensu preparatu. Pegwisomant jest wolno usuwany z surowicy, a średni okres półtrwania preparatu waha się od 74 do 172 godzin po podaniu dawki pojedynczej lub dawek wielokrotnych. Nie badano metabolizmu pegwisomantu. Po jednorazowym podaniu podskórnym nie obserwowano zależności liniowej pomiędzy wzrastającymi dawkami pegwisomantu 10 mg, 15 mg lub 20 mg. Farmakokinetykę zbliżoną do liniowej obserwowano w stanie stacjonarnym pośród populacji pacjentów, którzy wzięli udział w badaniach farmakokinetycznych. W dwóch długoterminowych badaniach obejmujących 145 pacjentów, którzy otrzymywali codziennie 10 mg, 15 mg lub 20 mg preparatu, średnie stężenia pegwisomantu w surowicy (±SD) wynosiły odpowiednio 8800±6300, 13200±8000 i 15600±10300 ng/ml. Farmakokinetyka pegwisomantu jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z akromegalią, zaobserwowano jednak, że pacjenci z wyższą masą ciała mają wyższy ogólny klirens pegwisomantu względem pacjentów o niższej masie, i mogą wymagać większych dawek pegwisomantu. Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki preparatu w populacjach specjalnych (dzieci, chorzy z niewydolnością nerek lub wątroby). 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Na podstawie badań toksyczności powtarzanych dawek preparatuu w badaniach na szczurach i małpach nie wykazano specjalnego ryzyka stosowania preparatu u człowieka. Ponieważ jednak odpowiedź farmakologiczna u małp była wyraźna, nie przeprowadzono badań, w których systemowa ekspozycja na preparat byłaby wyższa od osiąganej u pacjentów po zastosowaniu dawek terapeutycznych. Oprócz jednego testu II segmentu u królika, nie przeprowadzono innych badań dotyczących toksycznego wpływu preparatu na układ rozrodczy. Nie ma danych dotyczących potencjalnie rakotwórczego działania preparatu. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Proszek: Glicyna Mannitol (E421) Sodu fosforan dwuzasadowy bezwodny Sodu fosforan jednozasadowy jednowodny Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Preparatu nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi, poza wymienionymi w rozdziale Okres trwałości 7

8 18 miesięcy Po rozpuszczeniu preparat powinien być natychmiast zużyty Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze 2-8 C (w lodówce). Nie zamrażać. W celu ochrony przed światłem preparat należy przechowywać w kartonowym opakowaniu zewnętrznym. Po rozpuszczeniu: Natychmiast zużyć Rodzaj i zawartość opakowania Proszek w fiolkach o pojemności 6 ml (ze szkła typu I) z gumową zatyczką (butyl) i 8 ml rozpuszczalnika w szklanej fiolce (szkło typu I) z gumową zatyczką (butyl). Opakowanie zawiera 30 fiolek z proszkiem oraz 30 fiolek z rozpuszczalnikiem Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości Rozpuścić w 1ml wody do wstrzykiwań. Dodać rozpuszczalnik do proszku. Delikatnie rozpuścić proszek powolnymi, okrężnymi ruchami. Nie należy mocno wstrząsać, ponieważ może to spowodować wytrącenie substancji czynnej. Jeśli po rozpuszczeniu roztwór nie jest przejrzysty lub zawiera drobiny preparatu, nie należy go podawać. Preparat przeznaczony jest do jednorazowego użytku. Każda niezużyta część powinna zostać zniszczona zgodnie z lokalnymi wymaganiami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/240/ DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 13 listopad DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 8

9 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SOMAVERT 15 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda fiolka zawiera 15 mg pegwisomantu. Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu zawiera 15 mg pegwisomantu. Pegwisomant jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA powielanego w hodowlach szczepów E. coli. Wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek jest koloru białego lub białawego. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pacjentów z akromegalią, u których reakcja na leczenie operacyjne i(lub) radioterapię była niewystarczająca i u których odpowiednie leczenie analogami somatostatyny nie powodowało normalizacji IGF-I lub nie tolerowali oni takiej terapii. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu akromegalii. Należy rozważyć czy leczenie analogami somatostatyny powinno być kontynuowane, ponieważ nie prowadzono badań nad jednoczesnym stosowaniem analogów somatostatyny i preparatu SOMAVERT. W zależności od schematu dawkowania preparatu dostępne są następujące dawki: Somavert 10 mg, Somavert 15 mg i Somavert 20 mg. Początkową, nasycającą dawkę 80 mg pegwisomantu należy podać podskórnie pod nadzorem lekarza. Następnie 10 mg preparatu SOMAVERT rozpuszczonego w 1 ml wody do wstrzykiwań należy podawać raz na dobę w iniekcji podskórnej. Dawki należy dostosowywać na podstawie stężenia IGF-I w surowicy. Należy mierzyć stężenia IGF-I w surowicy co 4 do 6 tygodni i odpowiednio zwiększać dawkę o 5 mg/dobę tak aby utrzymywać stężenia IGF-I w zakresie właściwym dla wieku i uzyskać optymalną odpowiedź terapeutyczną. Maksymalna dawka wynosi 30 mg/dobę. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Modyfikacja dawki nie jest wymagana. 9

10 Stosowanie u dzieci Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania preparatu SOMAVERT u dzieci. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania preparatu SOMAVERT u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Stosowanie u pacjentów z cukrzycą Rozpoczęcie stosowania preparatu SOMAVERT może spowodować zwiększenia wrażliwości na insulinę. Podczas stosowania leku SOMAVERT u niektórych pacjentów z cukrzycą leczonych insuliną lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Dlatego też, u pacjentów z cukrzycą może być wymagane obniżenie dawek insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących (patrz punkty 4.4 i 4.5). 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na pegwisomant lub którąkolwiek z substancji pomocniczych. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Guzy przysadki wydzielające hormon wzrostu mogą czasem rozrastać się wywołując poważne powikłania (np. ograniczenie pola widzenia). Leczenie preparatem SOMAVERT nie zmniejsza rozmiarów guza. Wszyscy pacjenci z guzem przysadki powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą w czasie leczenia aby zaobserwować ewentualny rozrost guza. SOMAVERT jest silnym antagonistą hormonu wzrostu. Stosowanie preparatu SOMAVERT może spowodować niedobór hormonu wzrostu, mimo że obserwowane stężenia hormonu wzrostu będą podwyższone. Należy monitorować stężenia IGF-I w surowicy i utrzymywać je w zakresie odpowiednim do wieku poprzez dostosowanie dawek leku SOMAVERT. Należy oznaczać stężenia aminotransferaz alaninowej (AlAT) i asparaginowej (AspAT) w osoczu co 4 do 6 tygodni przez sześć pierwszych miesięcy terapii preparatem SOMAVERT oraz zawsze u pacjentów z objawami sugerującymi ryzyko wystąpienia zapalenia wątroby. Należy również wykluczyć choroby przebiegające z zastojem żółci u pacjentów z podwyższonymi wartościami AlAT i AspAT oraz u pacjentów leczonych uprzednio analogami somatostatyny. Jeśli objawy choroby wątroby utrzymują się, należy przerwać podawanie preparatu SOMAVERT. Badanie, w którym stosowano SOMAVERT u pacjentów z cukrzycą leczonych insuliną lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi wykazało zwiększone ryzyko wystąpienia hipoglikemii w tej grupie pacjentów. W takim przypadku może zaistnieć potrzeba obniżenia dawek insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących u pacjentów z cukrzycą i z akromegalią (patrz także punkty 4.2 i 4.5). Korzyści terapeutyczne związane z obniżeniem stężenia IGF-I, co z kolei sprzyja poprawie stanu ogólnego pacjentów, mogą prowadzić do zwiększenia płodności u pacjentek. Należy polecić pacjentom stosowanie, w razie potrzeby, odpowiedniej metody antykoncepcji. Nie zaleca się stosowania preparatu SOMAVERT w czasie ciąży (patrz także punkt 4.6). Nie prowadzono na dużą skalę badań dotyczących stosowania preparatu SOMAVERT w skojarzeniu z innymi produktami stosowanymi w leczeniu akromegalii. 4.5 Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji Nie prowadzono badań dotyczących interakcji preparatu SOMAVERT z innymi produktami leczniczymi. 10

11 W związku z wpływem pegwisomantu na wrażliwość na insulinę, u pacjentów otrzymujących insulinę lub doustne leki hipoglikemizujące może być konieczne obniżenie dawki tych leków (patrz także punkty 4.2 i 4.4). SOMAVERT wykazuje duże podobieństwo strukturalne do hormonu wzrostu, może więc reagować krzyżowo w testach służących do oznaczania stężeń hormonu wzrostu dostępnych na rynku. Ze względu na fakt, że stężenia w surowicy terapeutycznie skutecznych dawek leku SOMAVERT są ogólnie 100 do 1000 razy wyższe od stężeń hormonu wzrostu w surowicy pacjentów z akromegalią, pomiary stężenia hormonu wzrostu za pomocą testów komercyjnych w czasie leczenia preparatem SOMAVERT będą dawać wyniki fałszywie dodatnie. Nie należy monitorować ani dostosowywać terapii lekiem SOMAVERT na podstawie stężenia hormonu wzrostu oznaczonego za pomocą tych testów. 4.6 Ciąża i laktacja Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu pegwisomantu na przebieg ciąży. Dane pochodzące z badań na zwierzętach są niewystarczające, aby ocenić wpływ preparatu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, poród oraz rozwój noworodkowy (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko wpływu na przebieg ciąży u ludzi nie jest znane. Dlatego też nie zaleca się stosowania preparatu SOMAVERT w czasie ciąży (patrz także punkt 4.4). Stosowanie w okresie karmienia piersią Nie wiadomo czy pegwisomant jest wydzielany do mleka matki. Dlatego SOMAVERT nie powinien być stosowany przez kobiety karmiące lub karmienie piersią powinno być przerwane. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych Nie prowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych ani obsługę urządzeń mechanicznych. 4.8 Działania niepożądane Poniższa lista obejmuje działania niepożądane opisywane w badaniach klinicznych. Umieszczono w niej jedynie te działania, do których istnieje minimalne realne ryzyko związku pomiędzy ich wystąpieniem a stosowaniem preparatu SOMAVERT. W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących pegwisomant (n=160) większość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem preparatu było łagodnych lub umiarkowanie nasilonych, ustępujących z czasem i nie wymagających przerwania leczenia. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych, uważanych za związane ze stosowaniem preparatu SOMAVERT, występujących w badaniach klinicznych u 5% pacjentów z akromegalią należały zmiany w miejscu wstrzyknięcia 11%, poty 7%, ból głowy 6% i osłabienie 6%. Większość reakcji w miejscu wstrzyknięcia obejmowało lokalne rumienie i ból, zmiany te ustępowały samoistnie, podczas dalszej terapii preparatem SOMAVERT, po zastosowaniu miejscowego leczenia objawowego. U 16,9% pacjentów otrzymujących preparat SOMAVERT obserwowano pojawienie się niskich mian przeciwciał przeciwko hormonowi wzrostu. Znaczenie kliniczne pojawienia się tych przeciwciał nie zostało ustalone. Poniżej wymienione działania niepożądane zostały umieszczone w następujących kategoriach: Bardzo częste: 10% 11

12 Częste: 1% i <10% Nieczęste: 0,1% i <1% Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Częste: biegunka, zaparcia, nudności, wymioty, uczucie pełności w jamie brzusznej, niestrawność, wzdęcia, nieprawidłowo wysokie wyniki testów czynności wątroby Nieczęste: suchość w jamie ustnej, guzki krwawnicze odbytu, hipersekrecja gruczołów ślinowych, zaburzenia ze strony zębów Zaburzenia ogólne Częste: zespół grypopodobny, zmęczenie, krwiaki i krwawienia w miejscu wkłucia, odczyny miejscowe w miejscu wstrzyknięcia, przerost tkanek w miejscu wstrzyknięcia Nieczęste: obrzęki kończyn dolnych, gorączka, osłabienie, zmienione samopoczucie, zaburzenia gojenia, obrzęki obwodowe Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: Częste: bóle stawów, bóle mięśni, obrzęki obwodowe Nieczęste: zapalenie stawów Zaburzenia układu nerwowego: Częste: ból głowy, zawroty głowy, senność, drżenie Nieczęste: niedoczulica, zaburzenia smaku, migrena, narkolepsja Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Częste: poty, świąd, wysypka Nieczęste: obrzęk twarzy, sucha skóra, skłonność do siniaków, poty nocne Zaburzenia psychiczne: Częste: niezwykłe sny, zaburzenia snu Nieczęste: rozdrażnienie, apatia, splątanie, zwiększenie libido, napady paniki, krótkotrwała utrata pamięci Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częste: hipercholesterolemia, przyrost masy ciała, hiperglikemia, uczucie głodu Nieczęste: hipertriglicerydemia, hipoglikemia Zaburzenia oddechowe Nieczęste: duszność Zaburzenia oka Nieczęste: zaburzenia widzenia, bolesność gałki ocznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nieczęste: krwiomocz, białkomocz, wielomocz, zaburzenia czynności nerek Zaburzenia naczyń Częste: nadciśnienie tętnicze Zaburzenia ucha i błędnika Nieczęste: choroba Ménière a 12

13 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieczęste: małopłytkowość, leukopenia, leukocytoza, skłonność do krwawień 4.9 Przedawkowanie Doświadczenie w zakresie przedawkowania preparatu SOMAVERT jest ograniczone. W jedynym zgłoszonym przypadku ostrego przedawkowania, kiedy podawano 80 mg preparatu przez 7 dni, pacjent odczuwał nieznaczny wzrost zmęczenia i uczucia suchości w ustach. W tygodniu następującym po przerwaniu leczenia obserwowano następujące działania niepożądane: bezsenność, narastające osłabienie, obrzęk stóp, drżenie rąk i przyrost masy ciała. Dwa tygodnie po przerwaniu terapii obserwowano leukocytozę i umiarkowanie nasilone krwawienie w miejscu wkłucia i w miejscach wkłuć dożylnych. Objawy te zostały potraktowane jako prawdopodobnie związane ze stosowaniem preparatu SOMAVERT. W przypadku przedawkowania, podawanie preparatu SOMAVERT powinno być przerwane aż do momentu, kiedy stężenia IGF-I powrócą do normy lub nieco ponad poziom prawidłowego stężenia. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Kod ATC: H01AX01 Pegwisomant jest analogiem ludzkiego hormonu wzrostu zmodyfikowanym genetycznie w taki sposób, aby działał jak antagonista receptora hormonu wzrostu. Pegwisomant wiąże się z receptorami hormonu wzrostu na powierzchni komórki blokując wiązanie się hormonu wzrostu z receptorem i zapobiegając przekazaniu sygnału do wnętrza komórki. Pegwisomant jest wysoce wybiórczy dla receptora GH i nie reaguje krzyżowo z receptorami dla innych cytokin, w tym z receptorem dla prolaktyny. Zahamowanie działania hormonu wzrostu przez pegwisomant prowadzi do obniżenia stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu - I (IGF-I) w surowicy, jak również innych powstających w wyniku stymulacji hormonalnej białek takich jak wolne IGF-I, wrażliwa na działanie kwasu podjednostka IGF-I (ALS) i białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu 3 (IGFBP-3). W 12 - tygodniowym randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, wieloośrodkowym badaniu pacjentów z akromegalią (n =112) podawano placebo i pegwisomant porównując ich działanie. W grupie pacjentów leczonych pegwisomantem, podczas wszystkich wizyt kontrolnych, po włączeniu do badania, obserwowano istotne, zależne od dawki obniżenie średnich wartości IGF-I (p<0,0001), wolnego IGF-I (p<0,05), IGFBP-3 (p<0,05) i ALS (p<0,05). Pod koniec badania (12 tydzień) stężenie IGF-I powróciło do normy u 9,7%, 38,5%, 78% i 82% pacjentów odpowiednio w grupach placebo, SOMAVERT 10 mg/dobę, SOMAVERT 15 mg/dobę i SOMAVERT 20 mg/dobę. Statystycznie istotne różnice względem placebo (p<0,05) w zakresie poprawy wyników dotyczących objawów podmiotowych i przedmiotowych choroby obserwowano po zastosowaniu każdej dawki leku. Grupa 38 pacjentów z akromegalią obserwowana była w długoterminowym, otwartym, przebiegającym ze zwiększaniem dawki badaniu, w którym przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy podawano pegwisomant codziennie (średni czas obserwacji 55 tygodni). Średnie stężenie IGF-I w tej grupie obniżyło się z 917 ng/ml do 299 ng/ml i u 92% pacjentów osiągnęło wartości prawidłowe (w stosunku do wieku). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu podskórnym pegwisomantu wchłanianie preparatu jest powolne i wydłużone, a 13

14 maksymalne stężenie pegwisomantu w surowicy zostaje osiągnięte dopiero po godzinach od podania. Stopień wchłaniania po podaniu podskórnym stanowi średnio 57% odpowiedniej dawki podanej dożylnie. Pozorna objętość dystrybucji pegwisomantu jest względnie mała (7-12 l). Średni klirens pegwisomantu po podaniu dawek wielokrotnych został ustalony na 28 ml/godzinę w zakresie dawek mg/d. Klirens nerkowy pegwisomantu jest znikomy i stanowi mniej niż 1% całkowitego klirensu preparatu. Pegwisomant jest wolno usuwany z surowicy, a średni okres półtrwania preparatu waha się od 74 do 172 godzin po podaniu dawki pojedynczej lub dawek wielokrotnych. Nie badano metabolizmu pegwisomantu. Po jednorazowym podaniu podskórnym nie obserwowano zależności liniowej pomiędzy wzrastającymi dawkami pegwisomantu 10 mg, 15 mg lub 20 mg. Farmakokinetykę zbliżoną do liniowej obserwowano w stanie stacjonarnym pośród populacji pacjentów, którzy wzięli udział w badaniach farmakokinetycznych. W dwóch długoterminowych badaniach obejmujących 145 pacjentów, którzy otrzymywali codziennie 10 mg, 15 mg lub 20 mg preparatu, średnie stężenia pegwisomantu w surowicy (±SD) wynosiły odpowiednio 8800±6300, 13200±8000 i 15600±10300 ng/ml. Farmakokinetyka pegwisomantu jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z akromegalią, zaobserwowano jednak, że pacjenci z wyższą masą ciała mają wyższy ogólny klirens pegwisomantu względem pacjentów o niższej masie, i mogą wymagać większych dawek pegwisomantu. Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki preparatu w populacjach specjalnych (dzieci, chorzy z niewydolnością nerek lub wątroby). 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Na podstawie badań toksyczności powtarzanych dawek preparatuu w badaniach na szczurach i małpach nie wykazano specjalnego ryzyka stosowania preparatu u człowieka. Ponieważ jednak odpowiedź farmakologiczna u małp była wyraźna, nie przeprowadzono badań, w których systemowa ekspozycja na preparat byłaby wyższa od osiąganej u pacjentów po zastosowaniu dawek terapeutycznych. Oprócz jednego testu II segmentu u królika, nie przeprowadzono innych badań dotyczących toksycznego wpływu preparatu na układ rozrodczy. Nie ma danych dotyczących potencjalnie rakotwórczego działania preparatu. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: Glicyna Mannitol (E421) Sodu fosforan dwuzasadowy bezwodny Sodu fosforan jednozasadowy jednowodny Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Preparatu nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi, poza wymienionymi w rozdziale

15 6.3 Okres trwałości 18 miesięcy Po rozpuszczeniu preparat powinien być natychmiast zużyty. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze 2-8 C (w lodówce). Nie zamrażać. W celu ochrony przed światłem preparat należy przechowywać w kartonowym opakowaniu zewnętrznym. Po rozpuszczeniu: Natychmiast zużyć. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek w fiolkach o pojemności 6 ml (ze szkła typu I) z gumową zatyczką (butyl) i 8 ml rozpuszczalnika w szklanej fiolce (szkło typu I) z gumową zatyczką (butyl). Opakowanie zawiera 30 fiolek z proszkiem oraz 30 fiolek z rozpuszczalnikiem. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości Rozpuścić w 1ml wody do wstrzykiwań. Dodać rozpuszczalnik do proszku. Delikatnie rozpuścić proszek powolnymi, okrężnymi ruchami. Nie należy mocno wstrząsać, ponieważ może to spowodować wytrącenie substancji czynnej. Jeśli po rozpuszczeniu roztwór nie jest przejrzysty lub zawiera drobiny preparatu, nie należy go podawać. Preparat przeznaczony jest do jednorazowego użytku. Każda niezużyta część powinna zostać zniszczona zgodnie z lokalnymi wymaganiami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/240/ DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 13 listopad DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 15

16 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SOMAVERT 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda fiolka zawiera 20 mg pegwisomantu. Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu zawiera 20 mg pegwisomantu. Pegwisomant jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA powielanego w hodowlach szczepów E. coli. Wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek jest koloru białego lub białawego. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pacjentów z akromegalią, u których reakcja na leczenie operacyjne i(lub) radioterapię była niewystarczająca i u których odpowiednie leczenie analogami somatostatyny nie powodowało normalizacji IGF-I lub nie tolerowali oni takiej terapii. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu akromegalii. Należy rozważyć czy leczenie analogami somatostatyny powinno być kontynuowane, ponieważ nie prowadzono badań nad jednoczesnym stosowaniem analogów somatostatyny i preparatu SOMAVERT. W zależności od schematu dawkowania preparatu dostępne są następujące dawki: Somavert 10 mg, Somavert 15 mg i Somavert 20 mg. Początkową, nasycającą dawkę 80 mg pegwisomantu należy podać podskórnie pod nadzorem lekarza. Następnie 10 mg preparatu SOMAVERT rozpuszczonego w 1 ml wody do wstrzykiwań należy podawać raz na dobę w iniekcji podskórnej. Dawki należy dostosowywać na podstawie stężenia IGF-I w surowicy. Należy mierzyć stężenia IGF-I w surowicy co 4 do 6 tygodni i odpowiednio zwiększać dawkę o 5 mg/dobę tak aby utrzymywać stężenia IGF-I w zakresie właściwym dla wieku i uzyskać optymalną odpowiedź terapeutyczną. Maksymalna dawka wynosi 30 mg/dobę. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Modyfikacja dawki nie jest wymagana. 16

17 Stosowanie u dzieci Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania preparatu SOMAVERT u dzieci. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania preparatu SOMAVERT u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Stosowanie u pacjentów z cukrzycą Rozpoczęcie stosowania preparatu SOMAVERT może spowodować zwiększenia wrażliwości na insulinę. Podczas stosowania leku SOMAVERT u niektórych pacjentów z cukrzycą leczonych insuliną lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Dlatego też, u pacjentów z cukrzycą może być wymagane obniżenie dawek insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących (patrz punkty 4.4 i 4.5). 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na pegwisomant lub którąkolwiek z substancji pomocniczych. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Guzy przysadki wydzielające hormon wzrostu mogą czasem rozrastać się wywołując poważne powikłania (np. ograniczenie pola widzenia). Leczenie preparatem SOMAVERT nie zmniejsza rozmiarów guza. Wszyscy pacjenci z guzem przysadki powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą w czasie leczenia aby zaobserwować ewentualny rozrost guza. SOMAVERT jest silnym antagonistą hormonu wzrostu. Stosowanie preparatu SOMAVERT może spowodować niedobór hormonu wzrostu, mimo że obserwowane stężenia hormonu wzrostu będą podwyższone. Należy monitorować stężenia IGF-I w surowicy i utrzymywać je w zakresie odpowiednim do wieku poprzez dostosowanie dawek leku SOMAVERT. Należy oznaczać stężenia aminotransferaz alaninowej (AlAT) i asparaginowej (AspAT) w osoczu co 4 do 6 tygodni przez sześć pierwszych miesięcy terapii preparatem SOMAVERT oraz zawsze u pacjentów z objawami sugerującymi ryzyko wystąpienia zapalenia wątroby. Należy również wykluczyć choroby przebiegające z zastojem żółci u pacjentów z podwyższonymi wartościami AlAT i AspAT oraz u pacjentów leczonych uprzednio analogami somatostatyny. Jeśli objawy choroby wątroby utrzymują się, należy przerwać podawanie preparatu SOMAVERT. Badanie, w którym stosowano SOMAVERT u pacjentów z cukrzycą leczonych insuliną lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi wykazało zwiększone ryzyko wystąpienia hipoglikemii w tej grupie pacjentów. W takim przypadku może zaistnieć potrzeba obniżenia dawek insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących u pacjentów z cukrzycą i z akromegalią (patrz także punkty 4.2 i 4.5). Korzyści terapeutyczne związane z obniżeniem stężenia IGF-I, co z kolei sprzyja poprawie stanu ogólnego pacjentów, mogą prowadzić do zwiększenia płodności u pacjentek. Należy polecić pacjentom stosowanie, w razie potrzeby, odpowiedniej metody antykoncepcji. Nie zaleca się stosowania preparatu SOMAVERT w czasie ciąży (patrz także punkt 4.6). Nie prowadzono na dużą skalę badań dotyczących stosowania preparatu SOMAVERT w skojarzeniu z innymi produktami stosowanymi w leczeniu akromegalii. 4.5 Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji Nie prowadzono badań dotyczących interakcji preparatu SOMAVERT z innymi produktami leczniczymi. 17

18 W związku z wpływem pegwisomantu na wrażliwość na insulinę, u pacjentów otrzymujących insulinę lub doustne leki hipoglikemizujące może być konieczne obniżenie dawki tych leków (patrz także punkty 4.2 i 4.4). SOMAVERT wykazuje duże podobieństwo strukturalne do hormonu wzrostu, może więc reagować krzyżowo w testach służących do oznaczania stężeń hormonu wzrostu dostępnych na rynku. Ze względu na fakt, że stężenia w surowicy terapeutycznie skutecznych dawek leku SOMAVERT są ogólnie 100 do 1000 razy wyższe od stężeń hormonu wzrostu w surowicy pacjentów z akromegalią, pomiary stężenia hormonu wzrostu za pomocą testów komercyjnych w czasie leczenia preparatem SOMAVERT będą dawać wyniki fałszywie dodatnie. Nie należy monitorować ani dostosowywać terapii lekiem SOMAVERT na podstawie stężenia hormonu wzrostu oznaczonego za pomocą tych testów. 4.6 Ciąża i laktacja Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu pegwisomantu na przebieg ciąży. Dane pochodzące z badań na zwierzętach są niewystarczające, aby ocenić wpływ preparatu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, poród oraz rozwój noworodkowy (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko wpływu na przebieg ciąży u ludzi nie jest znane. Dlatego też nie zaleca się stosowania preparatu SOMAVERT w czasie ciąży (patrz także punkt 4.4). Stosowanie w okresie karmienia piersią Nie wiadomo czy pegwisomant jest wydzielany do mleka matki. Dlatego SOMAVERT nie powinien być stosowany przez kobiety karmiące lub karmienie piersią powinno być przerwane. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych Nie prowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych ani obsługę urządzeń mechanicznych. 4.8 Działania niepożądane Poniższa lista obejmuje działania niepożądane opisywane w badaniach klinicznych. Umieszczono w niej jedynie te działania, do których istnieje minimalne realne ryzyko związku pomiędzy ich wystąpieniem a stosowaniem preparatu SOMAVERT. W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących pegwisomant (n=160) większość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem preparatu było łagodnych lub umiarkowanie nasilonych, ustępujących z czasem i nie wymagających przerwania leczenia. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych, uważanych za związane ze stosowaniem preparatu SOMAVERT, występujących w badaniach klinicznych u 5% pacjentów z akromegalią należały zmiany w miejscu wstrzyknięcia 11%, poty 7%, ból głowy 6% i osłabienie 6%. Większość reakcji w miejscu wstrzyknięcia obejmowało lokalne rumienie i ból, zmiany te ustępowały samoistnie, podczas dalszej terapii preparatem SOMAVERT, po zastosowaniu miejscowego leczenia objawowego. U 16,9% pacjentów otrzymujących preparat SOMAVERT obserwowano pojawienie się niskich mian przeciwciał przeciwko hormonowi wzrostu. Znaczenie kliniczne pojawienia się tych przeciwciał nie zostało ustalone. Poniżej wymienione działania niepożądane zostały umieszczone w następujących kategoriach: Bardzo częste: 10% 18

19 Częste: 1% i <10% Nieczęste: 0,1% i <1% Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Częste: biegunka, zaparcia, nudności, wymioty, uczucie pełności w jamie brzusznej, niestrawność, wzdęcia, nieprawidłowo wysokie wyniki testów czynności wątroby Nieczęste: suchość w jamie ustnej, guzki krwawnicze odbytu, hipersekrecja gruczołów ślinowych, zaburzenia ze strony zębów Zaburzenia ogólne Częste: zespół grypopodobny, zmęczenie, krwiaki i krwawienia w miejscu wkłucia, odczyny miejscowe w miejscu wstrzyknięcia, przerost tkanek w miejscu wstrzyknięcia Nieczęste: obrzęki kończyn dolnych, gorączka, osłabienie, zmienione samopoczucie, zaburzenia gojenia, obrzęki obwodowe Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: Częste: bóle stawów, bóle mięśni, obrzęki obwodowe Nieczęste: zapalenie stawów Zaburzenia układu nerwowego: Częste: ból głowy, zawroty głowy, senność, drżenie Nieczęste: niedoczulica, zaburzenia smaku, migrena, narkolepsja Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Częste: poty, świąd, wysypka Nieczęste: obrzęk twarzy, sucha skóra, skłonność do siniaków, poty nocne Zaburzenia psychiczne: Częste: niezwykłe sny, zaburzenia snu Nieczęste: rozdrażnienie, apatia, splątanie, zwiększenie libido, napady paniki, krótkotrwała utrata pamięci Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częste: hipercholesterolemia, przyrost masy ciała, hiperglikemia, uczucie głodu Nieczęste: hipertriglicerydemia, hipoglikemia Zaburzenia oddechowe Nieczęste: duszność Zaburzenia oka Nieczęste: zaburzenia widzenia, bolesność gałki ocznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nieczęste: krwiomocz, białkomocz, wielomocz, zaburzenia czynności nerek Zaburzenia naczyń Częste: nadciśnienie tętnicze Zaburzenia ucha i błędnika Nieczęste: choroba Ménière a 19

20 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieczęste: małopłytkowość, leukopenia, leukocytoza, skłonność do krwawień 4.9 Przedawkowanie Doświadczenie w zakresie przedawkowania preparatu SOMAVERT jest ograniczone. W jedynym zgłoszonym przypadku ostrego przedawkowania, kiedy podawano 80 mg preparatu przez 7 dni, pacjent odczuwał nieznaczny wzrost zmęczenia i uczucia suchości w ustach. W tygodniu następującym po przerwaniu leczenia obserwowano następujące działania niepożądane: bezsenność, narastające osłabienie, obrzęk stóp, drżenie rąk i przyrost masy ciała. Dwa tygodnie po przerwaniu terapii obserwowano leukocytozę i umiarkowanie nasilone krwawienie w miejscu wkłucia i w miejscach wkłuć dożylnych. Objawy te zostały potraktowane jako prawdopodobnie związane ze stosowaniem preparatu SOMAVERT. W przypadku przedawkowania, podawanie preparatu SOMAVERT powinno być przerwane aż do momentu, kiedy stężenia IGF-I powrócą do normy lub nieco ponad poziom prawidłowego stężenia. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Kod ATC: H01AX01 Pegwisomant jest analogiem ludzkiego hormonu wzrostu zmodyfikowanym genetycznie w taki sposób, aby działał jak antagonista receptora hormonu wzrostu. Pegwisomant wiąże się z receptorami hormonu wzrostu na powierzchni komórki blokując wiązanie się hormonu wzrostu z receptorem i zapobiegając przekazaniu sygnału do wnętrza komórki. Pegwisomant jest wysoce wybiórczy dla receptora GH i nie reaguje krzyżowo z receptorami dla innych cytokin, w tym z receptorem dla prolaktyny. Zahamowanie działania hormonu wzrostu przez pegwisomant prowadzi do obniżenia stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu - I (IGF-I) w surowicy, jak również innych powstających w wyniku stymulacji hormonalnej białek takich jak wolne IGF-I, wrażliwa na działanie kwasu podjednostka IGF-I (ALS) i białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu 3 (IGFBP-3). W 12 - tygodniowym randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, wieloośrodkowym badaniu pacjentów z akromegalią (n =112) podawano placebo i pegwisomant porównując ich działanie. W grupie pacjentów leczonych pegwisomantem, podczas wszystkich wizyt kontrolnych, po włączeniu do badania, obserwowano istotne, zależne od dawki obniżenie średnich wartości IGF-I (p<0,0001), wolnego IGF-I (p<0,05), IGFBP-3 (p<0,05) i ALS (p<0,05). Pod koniec badania (12 tydzień) stężenie IGF-I powróciło do normy u 9,7%, 38,5%, 78% i 82% pacjentów odpowiednio w grupach placebo, SOMAVERT 10 mg/dobę, SOMAVERT 15 mg/dobę i SOMAVERT 20 mg/dobę. Statystycznie istotne różnice względem placebo (p<0,05) w zakresie poprawy wyników dotyczących objawów podmiotowych i przedmiotowych choroby obserwowano po zastosowaniu każdej dawki leku. Grupa 38 pacjentów z akromegalią obserwowana była w długoterminowym, otwartym, przebiegającym ze zwiększaniem dawki badaniu, w którym przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy podawano pegwisomant codziennie (średni czas obserwacji 55 tygodni). Średnie stężenie IGF-I w tej grupie obniżyło się z 917 ng/ml do 299 ng/ml i u 92% pacjentów osiągnęło wartości prawidłowe (w stosunku do wieku). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu podskórnym pegwisomantu wchłanianie preparatu jest powolne i wydłużone, a 20

21 maksymalne stężenie pegwisomantu w surowicy zostaje osiągnięte dopiero po godzinach od podania. Stopień wchłaniania po podaniu podskórnym stanowi średnio 57% odpowiedniej dawki podanej dożylnie. Pozorna objętość dystrybucji pegwisomantu jest względnie mała (7-12 l). Średni klirens pegwisomantu po podaniu dawek wielokrotnych został ustalony na 28 ml/godzinę w zakresie dawek mg/d. Klirens nerkowy pegwisomantu jest znikomy i stanowi mniej niż 1% całkowitego klirensu preparatu. Pegwisomant jest wolno usuwany z surowicy, a średni okres półtrwania preparatu waha się od 74 do 172 godzin po podaniu dawki pojedynczej lub dawek wielokrotnych. Nie badano metabolizmu pegwisomantu. Po jednorazowym podaniu podskórnym nie obserwowano zależności liniowej pomiędzy wzrastającymi dawkami pegwisomantu 10 mg, 15 mg lub 20 mg. Farmakokinetykę zbliżoną do liniowej obserwowano w stanie stacjonarnym pośród populacji pacjentów, którzy wzięli udział w badaniach farmakokinetycznych. W dwóch długoterminowych badaniach obejmujących 145 pacjentów, którzy otrzymywali codziennie 10 mg, 15 mg lub 20 mg preparatu, średnie stężenia pegwisomantu w surowicy (±SD) wynosiły odpowiednio 8800±6300, 13200±8000 i 15600±10300 ng/ml. Farmakokinetyka pegwisomantu jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z akromegalią, zaobserwowano jednak, że pacjenci z wyższą masą ciała mają wyższy ogólny klirens pegwisomantu względem pacjentów o niższej masie, i mogą wymagać większych dawek pegwisomantu. Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki preparatu w populacjach specjalnych (dzieci, chorzy z niewydolnością nerek lub wątroby). 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Na podstawie badań toksyczności powtarzanych dawek preparatuu w badaniach na szczurach i małpach nie wykazano specjalnego ryzyka stosowania preparatu u człowieka. Ponieważ jednak odpowiedź farmakologiczna u małp była wyraźna, nie przeprowadzono badań, w których systemowa ekspozycja na preparat byłaby wyższa od osiąganej u pacjentów po zastosowaniu dawek terapeutycznych. Oprócz jednego testu II segmentu u królika, nie przeprowadzono innych badań dotyczących toksycznego wpływu preparatu na układ rozrodczy. Nie ma danych dotyczących potencjalnie rakotwórczego działania preparatu. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: Glicyna Mannitol (E421) Sodu fosforan dwuzasadowy bezwodny Sodu fosforan jednozasadowy jednowodny Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Preparatu nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi, poza wymienionymi w rozdziale

22 6.3 Okres trwałości 18 miesięcy Po rozpuszczeniu preparat powinien być natychmiast zużyty. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze 2-8 C (w lodówce). Nie zamrażać. W celu ochrony przed światłem preparat należy przechowywać w kartonowym opakowaniu zewnętrznym. Po rozpuszczeniu: Natychmiast zużyć. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek w fiolkach o pojemności 6 ml (ze szkła typu I) z gumową zatyczką (butyl) i 8 ml rozpuszczalnika w szklanej fiolce (szkło typu I) z gumową zatyczką (butyl). Opakowanie zawiera 30 fiolek z proszkiem oraz 30 fiolek z rozpuszczalnikiem. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości Rozpuścić w 1ml wody do wstrzykiwań. Dodać rozpuszczalnik do proszku. Delikatnie rozpuścić proszek powolnymi, okrężnymi ruchami. Nie należy mocno wstrząsać, ponieważ może to spowodować wytrącenie substancji czynnej. Jeśli po rozpuszczeniu roztwór nie jest przejrzysty lub zawiera drobiny preparatu, nie należy go podawać. Preparat przeznaczony jest do jednorazowego użytku. Każda niezużyta część powinna zostać zniszczona zgodnie z lokalnymi wymaganiami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Wielka Brytania 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/240/003-EU/1/02/240/ DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 13 listopad DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 22