CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Actilyse mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Substancja czynna: 1 roztworu po rozpuszczeniu proszku zawiera 1 mg alteplazy (Alteplasum). 1 fiolka Actilyse 20 zawiera 20 mg alteplazy (co odpowiada j.m.) 1 fiolka rozpuszczalnika zawiera 20 wody do wstrzykiwań Alteplaza produkowana jest metodą biotechnologii, techniką rekombinacji DNA w komórkach jajowych chomików chińskich. Specyficzna aktywność wewnętrznego wzorca roboczego alteplazy wynosi j.m./mg. Wartość ta została potwierdzona poprzez odniesienie do drugiego międzynarodowego wzorca WHO dla t-pa. Wartość specyficznej aktywności alteplazy mieści się w zakresie od j.m./mg do j.m./mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. Proszek ma postać bezbarwengo do bladożółtego zbrylonego liofilizatu. Produkt po rekonstytucji ma postać przezroczystego i bezbarwnego do bladożółtego roztworu. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie trombolityczne świeżego zawału mięśnia sercowego minutowy (przyspieszony) schemat dawkowania (patrz punkt 4.2): u pacjentów, u których leczenie może być rozpoczęte w okresie do 6 godzin od chwili wystąpienia objawów, - 3-godzinny schemat dawkowania (patrz punkt 4.2): u pacjentów, u których leczenie może być rozpoczęte w okresie od 6 do 12 godzin od chwili wystąpienia objawów, pod warunkiem, że wyżej wymienione wskazanie do zastosowania jest pewne. Dowiedziono, że zastosowanie Actilyse zmniejsza śmiertelność 30-dniową u pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego. Leczenie trombolityczne ostrej masywnej zatorowości płucnej z niestabilnością hemodynamiczną. Rozpoznanie, jeśli tylko to możliwe, powinno być potwierdzone obiektywnymi metodami, takimi jak angiografia płucna lub metodami nieinwazyjnymi, takimi jak scyntygrafia płucna. Nie ma dowodów na to, że podawanie Actilyse zmniejsza śmiertelność i późniejszą zachorowalność związaną z masywną zatorowością płucną. Leczenie trombolityczne w ostrym udarze niedokrwiennym 1

2 Leczenie musi być rozpoczęte możliwie najwcześniej w okresie do 4,5 godziny od wystąpienia objawów udaru po uprzednim wykluczeniu krwawienia śródczaszkowego przy pomocy odpowiednich technik obrazowania (np. tomografia komputerowa lub inne techniki obrazowania pozwalające wykryć krwawienie). Wynik leczenia zależy od czasu podania produktu leczniczego, wcześniejsze podanie zwiększa prawdopodobieństwo pozytywnej reakcji na leczenie. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie Actilyse należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu pierwszych objawów. Należy zastosować następujący schemat dawkowania. Świeży zawał mięśnia sercowego Dawkowanie a ) 90-minutowy (przyspieszony) schemat dawkowania u pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego, u których można rozpocząć leczenie w okresie do 6 godzin od wystąpienia objawów Stężenie alteplazy 1 mg/ 2 mg/ 15 mg w szybkim dożylnym wstrzyknięciu (bolus) 15 7,5 50 mg w postaci dożylnego wlewu w czasie 30 minut mg w dożylnym wlewie w czasie następnej godziny do maksymalnej dawki 100 mg 35 17,5 U pacjentów o masie ciała mniejszej niż 65 kg, dawkę należy odpowiednio dostosować zgodnie z następującym schematem: Stężenie alteplazy 1 mg/ 2 mg/ 15 mg w szybkim dożylnym wstrzyknięciu (bolus) 15 7,5 /kg mc. /kg mc. 0,75 mg/kg masy ciała we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut 0,75 0,375 (maks. 50 mg) 0,5 mg/kg masy ciała we wlewie dożylnym w czasie następnych 60 minut (maks. 35 mg) 0,5 0,25 b) 3-godzinny schemat dawkowania u pacjentów, u których można wdrożyć leczenie w okresie od 6 do 12 godzin od momentu wystąpienia objawów: Stężenie alteplazy 1 mg/ 2 mg/ 10 mg w szybkim dożylnym wstrzyknięciu (bolus) mg w postaci dożylnego wlewu w czasie pierwszej godziny /30 min /30 min Po 10 mg w dożylnym wlewie co 30 minut w czasie następnych 2 godzin do maksymalnej dawki 100 mg 10 5 U pacjentów o masie ciała mniejszej niż 65 kg maksymalna podana dawka nie może być większa niż 1,5 mg/kg mc. Maksymalna dopuszczalna dawka alteplazy wynosi 100 mg. 2

3 Leczenie wspomagające: Wspomagające leczenie przeciwzakrzepowe jest zalecane zgodnie z aktualnymi wytycznymi dla pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. Sposób podawania Roztwór po rekonstytucji należy podawać dożylnie. Instrukcja dotycząca postępowania przed rekonstytucją/podaniem patrz punkt 6.6. Zatorowość płucna Dawkowanie Całkowitą dawkę 100 mg należy podać w ciągu 2 godzin. Największe doświadczenie uzyskano w stosowaniu następującego schematu dawkowania: Stężenie alteplazy 1 mg/ 2 mg/ 10 mg w szybkim dożylnym wstrzyknięciu (bolus) w czasie minut 90 mg w dożylnym wlewie w czasie następnych 2 godzin U pacjentów o masie ciała poniżej 65 kg maksymalna podana dawka nie może być większa niż 1,5 mg/kg mc. Leczenie wspomagające: Po leczeniu trombolitycznym Actilyse należy rozpocząć (lub wznowić) leczenie heparyną, jeśli wartość APTT nie przekracza dwukrotnie górnego limitu normy. Leczenie należy monitorować oznaczając APTT (1,5-2,5 razy wydłużony APTT w stosunku do wartości początkowej oznacza właściwą dawkę heparyny). Sposób podawania Roztwór po rekonstytucji należy podawać dożylnie. Instrukcja dotycząca postępowania przed rekonstytucją/podaniem patrz punkt 6.6. Ostry udar niedokrwienny Leczenie może być prowadzone wyłącznie pod nadzorem lekarzy przeszkolonych i z doświadczeniem w dziedzinie neurologii (Patrz punkty 4.3 i 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 0,9 mg alteplazy/kg masy ciała (maksymalnie 90 mg) w dożylnym wlewie w ciągu 60 minut, przy czym 10% całkowitej dawki należy podać na początku w formie bolusa. Leczenie musi być rozpoczęte możliwie najwcześniej w okresie do 4,5 godziny od wystąpienia udaru. Po okresie 4,5 godziny od wystąpienia objawów udaru stosunek korzyści do ryzyka związany ze stosowaniem Actilyse jest niekorzystny, tym samym produkt leczniczy nie powinien być podawany (patrz punkt 5.1). Leczenie wspomagające: Nie przeprowadzono wystarczających badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania powyższego schematu w połączeniu z równoczesnym podawaniem heparyny i kwasu acetylosalicylowego w ciągu pierwszej doby od wystąpienia objawów udaru niedokrwiennego. Należy unikać stosowania kwasu acetylosalicylowego lub podawania heparyny dożylnie w okresie pierwszych 24 godzin po zastosowaniu Actilyse. Jeżeli wymagane jest leczenie heparyną z powodu innych wskazań (np. zapobieganie zakrzepicy żył głębokich), dawka podanej podskórnie heparyny nie powinna być większa niż j.m. na dobę. 3

4 Sposób podawania Roztwór po rekonstytucji należy podawać dożylnie. Instrukcja dotycząca postępowania przed rekonstytucją/podaniem patrz punkt 6.6. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność Actilyse u dzieci i młodzieży nie zostały jeszcze ustalone. Actilyse jest przeciwwskazana w leczeniu ostrego udaru u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.3). 4.3 Przeciwwskazania W przypadku wszystkich wskazań Actilyse nie należy stosować u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną, gentamycynę (śladową pozostałość z procesu wytwarzania), lub jakąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Dodatkowe przeciwwskazania w świeżym zawale mięśnia sercowego, ostrej zatorowości płucnej oraz ostrym udarze niedokrwiennym: Produktu leczniczego Actilyse nie należy stosować w przypadkach, gdy istnieje duże ryzyko krwawień, np.: istotne zaburzenia krzepliwości występujące obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy stwierdzona skaza krwotoczna, skuteczne leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi np. warfaryną (patrz punkt 4.4), istniejące bądź świeżo przebyte ciężkie lub niebezpieczne krwawienia, krwawienie śródczaszkowe w wywiadzie bądź podejrzenie wystąpienia krwawienia śródczaszkowego, podejrzenie krwawienia podpajęczynówkowego lub stan po krwawieniu podpajęczynówkowym z powodu tętniaka, uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie (np. nowotwór, tętniak, operacja wewnątrz czaszki lub w obrębie kręgosłupa), świeżo przebyty (w ostatnich 10 dniach) zewnętrzny urazowy masaż serca, poród, świeże wkłucia do trudno dostępnych i trudnych do uciśnięcia naczyń (żył podobojczykowych lub szyjnych), ciężkie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, bakteryjne zapalenie wsierdzia, zapalenie osierdzia, ostre zapalenie trzustki, udokumentowana choroba wrzodowa żołądka lub jelit w ostatnich 3 miesiącach poprzedzających leczenie, żylaki przełyku, tętniak rozwarstwiający aorty, nieprawidłowości rozwoju tętnic i (lub) żył, nowotwory ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, ciężkie choroby wątroby, w tym niewydolność wątroby, marskość wątroby, nadciśnienie wrotne (żylaki przełyku), czynne zapalenie wątroby, ciężkie urazy lub duże zabiegi chirurgiczne przebyte w ostatnich 3 miesiącach. Dodatkowe przeciwwskazania w świeżym zawale mięśnia sercowego: udar krwotoczny lub udar o nieznanej etiologii w wywiadzie udar niedokrwienny lub przejściowy atak niedokrwienny (ang. TIA - transient ischaemic attack) w ciągu ostatnich 6 miesięcy, z wyjątkiem ostrego udaru niedokrwiennego w ciągu ostatnich 4,5 godziny Dodatkowe przeciwwskazania w ostrej zatorowości płucnej: udar krwotoczny lub udar o nieznanej etiologii w wywiadzie udar niedokrwienny lub przejściowy atak niedokrwienny (ang. TIA - transient ischaemic attack) w ciągu ostatnich 6 miesięcy, z wyjątkiem ostrego udaru niedokrwiennego w ciągu ostatnich 4,5 godziny 4

5 Dodatkowe przeciwwskazania w ostrym udarze niedokrwiennym: wystąpienie objawów udaru niedokrwiennego wcześniej niż 4,5 godziny przed rozpoczęciem podawania Actilyse lub kiedy czas wystąpienia objawów nie jest znany i mógł wystąpić wcześniej niż 4,5 godziny przed rozpoczęciem podawania (patrz punkt 5.1), niewielkie nasilenie objawów neurologicznych lub szybkie zmniejszenie się nasilenia objawów neurologicznych tuż przed rozpoczęciem wlewu, ciężki udar oceniony klinicznie (np. > 25 punktów w skali NIHSS) i (lub) za pomocą odpowiednich technik obrazowania, drgawki w początkowej fazie udaru, krwawienie śródczaszkowe stwierdzone za pomocą tomografii komputerowej, objawy sugerujące krwawienie podpajęczynówkowe, nawet jeśli obraz z tomografu komputerowego jest prawidłowy, podawanie heparyny w okresie 48 godzin poprzedzających początek udaru z przedłużonym czasem częściowo aktywowanej tromboplastyny (APTT), udar w wywiadzie ze współistniejącą cukrzycą, udar przebyty w okresie ostatnich 3 miesięcy, ilość płytek krwi poniżej /mm 3, ciśnienie skurczowe wyższe niż 185 mmhg lub rozkurczowe wyższe niż 110 mmhg, lub leczenie agresywne (wlewy dożylne) niezbędne do obniżenia ciśnienia do tych wartości, stężenie glukozy we krwi mniejsze od 50 mg/dl lub większe niż 400 mg/dl. Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie należy podawać Actilyse w leczeniu ostrego udaru u osób poniżej 18 lat. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Actilyse nie jest wskazana do stosowania w leczeniu ostrego udaru u pacjentów powyżej 80 roku życia. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie trombolityczne/fibrynolityczne wymaga odpowiedniego monitorowania. Actilyse może być stosowana wyłącznie pod nadzorem lekarzy przeszkolonych i doświadczonych w leczeniu trombolitycznym oraz z użyciem odpowiedniego sprzętu do monitorowania. Zaleca się, by w czasie podawania Actilyse dostępna była standardowa aparatura i farmakoterapia stosowana do resuscytacji. Nadwrażliwość Nie obserwowano, aby po leczeniu dochodziło do długotrwałego wytwarzania przeciwciał przeciwko cząsteczce rekombinowanego ludzkiego tkankowego aktywatora plazminogenu. Nie uzyskano usystematyzowanych doświadczeń z ponownym podawaniem produktu Actilyse. Reakcje rzekomoanafilaktyczne związane ze stosowaniem tego leku występują rzadko i mogą być powodowane przez nadwrażliwość na substancję czynną alteplazę, na gentamycynę (śladową pozostałość z procesu wytwarzania) lub na dowolną z substancji pomocniczych. Korek fiolki szklanej z produktem Actilyse w proszku zawiera naturalną gumę (pochodną kauczuku), która może powodować reakcje alergiczne. W przypadku wystąpienia reakcji rzekomoanafilaktycznej należy przerwać podawanie wlewu dożylnego i rozpocząć właściwe leczenie. Krwawienia Jeśli wystąpi zagrażające życiu krwawienie, szczególnie krwawienie do mózgu, leczenie fibrynolityczne należy przerwać. Zwykle jednak, z powodu krótkiego okresu półtrwania alteplazy i jej małego wpływu na układ krzepnięcia, nie ma potrzeby uzupełniania czynników krzepnięcia. U większości pacjentów z krwawieniem postępowanie polega na przerwaniu leczenia trombolitycznego i przeciwzakrzepowego, wypełnieniu łożyska naczyniowego i uciśnięciu krwawiącego naczynia. Można rozważyć podanie protaminy, jeśli w przeciągu 4 godzin od wystąpienia krwawienia podawano heparynę. U pacjentów nieodpowiadających na leczenie konwencjonalnymi metodami, wskazane jest 5

6 przetoczenie preparatów krwi. Krioprecypitat, świeżo mrożone osocze i płytki krwi, należy przetaczać z kontrolowaniem parametrów klinicznych i laboratoryjnych po każdym przetoczeniu. Przetaczając krioprecypitat należy dążyć do osiągnięcia stężenia fibrynogenu równego 1 g/l. Ostatnią alternatywą są leki przeciwfibrynolityczne. U osób w podeszłym wieku istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia krwawienia śródczaszkowego, dlatego należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem leczenia Actilyse. Tak jak wszystkie leki trombolityczne, Actilyse należy stosować po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka, w szczególności w następujących przypadkach: - mniejsze, świeżo przebyte urazy takie, jak biopsje, wkłucia do dużych naczyń, wstrzyknięcia domięśniowe, resuscytacyjny masaż serca, - stany zwiększonego ryzyka krwawienia niewymienione w punkcie 4.3. Przy podawaniu Actilyse nie należy stosować sztywnych cewników. Pacjenci otrzymujący leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi: Można rozważyć zastosowanie Actilyse jeżeli badania odpowiednie dla danego leku(ów) przeciwzakrzepowego(ch) wskazują na brak istotnej klinicznie aktywności przeciwzakrzepowej (np. INR 1,3 dla antagonistów witaminy K lub właściwe badania dla innych leków przeciwzakrzepowych wskazujące na wynik poniżej górnej normy). Dzieci i młodzież Dotychczas uzyskano jedynie ograniczone doświadczenia ze stosowaniem Actilyse u dzieci i młodzieży. Dodatkowe specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności w świeżym zawale mięśnia sercowego i ostrej zatorowości płucnej: Nie należy przekraczać dawki 100 mg alteplazy, gdyż zwiększa to ryzyko wystąpienia krwawienia śródczaszkowego. Z tego względu należy się upewnić, że podawanie alteplazy prowadzone jest zgodnie ze schematem dawkowania zamieszczonym w punkcie 4.2. Tak jak w przypadku wszystkich leków trombolitycznych, należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciśnieniem skurczowym powyżej 160 mmhg. Antagoniści receptora glikoproteinowego IIb/IIIa: Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora glikoproteinowego IIb/IIIa zwiększa ryzyko wystąpienia krwawień. Dodatkowe specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności w ostrym udarze niedokrwiennym: Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie może być prowadzone wyłącznie pod nadzorem lekarzy przeszkolonych i z doświadczeniem w dziedzinie neurologii. W celu potwierdzenia prawidłowości wskazania należy rozważyć zastosowanie odpowiednich technik diagnostycznych (patrz punkt 4.1). Specjalne ostrzeżenia /warunki w przypadku zmniejszonego stosunku korzyści do ryzyka: U pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym leczonych Actilyse istnieje znacząco wyższe ryzyko krwawienia śródczaszkowego niż u pacjentów z innymi wskazaniami do leczenia Actilyse, ponieważ krwawienie występuje przeważnie w obszarze martwicy niedokrwiennej. Odnosi się to do następujących przypadków: wszystkie przypadki wymienione w punkcie 4.3 i ogólnie wszystkie przypadki z wysokim ryzykiem krwawienia, niewielki bezobjawowy tętniak naczyń mózgowych, późne rozpoczęcie leczenia jest związane z mniejszą korzyścią kliniczną w analizie łącznej i może być związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwawienia do mózgu oraz zgonu w porównaniu do pacjentów, u których rozpoczęto leczenie wcześniej, 6

7 u pacjentów uprzednio leczonych kwasem acetylosalicylowym może wystąpić większe ryzyko krwawienia do mózgu, szczególnie gdy rozpoczęcie leczenia Actilyse jest opóźnione. Monitorowanie ciśnienia tętniczego podczas podawania Actilyse we wlewie a także do 24 godzin po jego zakończeniu wydaje się być uzasadnione; wskazane jest także leczenie nadciśnienia drogą dożylną, jeśli ciśnienie skurczowe jest wyższe od 180 mmhg a rozkurczowe wyższe niż 105 mmhg. Korzyść terapeutyczna jest mniejsza w przypadku leczenia pacjentów z przebytym udarem lub z niekontrolowaną cukrzycą, tak więc stosunek korzyści do ryzyka u tych pacjentów jest mniejszy, ale ciągle zadowalający. U pacjentów z udarem o bardzo małym nasileniu, ryzyko związane z leczeniem alteplazą przewyższa spodziewane korzyści terapeutyczne (patrz punkt 4.3). Pacjenci z bardzo ciężkim udarem narażeni są na większe ryzyko krwawienia wewnątrzmózgowego i zgonu, dlatego w takich przypadkach nie należy podawać alteplazy (patrz punkt 4.3). U pacjentów z rozległym obszarem martwicy niedokrwiennej występuje większe ryzyko niekorzystnych rezultatów podawania alteplazy, aż do ciężkiego krwawienia i zgonu włącznie. U tych pacjentów należy wnikliwie rozważyć stosunek spodziewanej korzyści do ryzyka. U pacjentów z udarem prawdopodobieństwo korzystnych rezultatów leczenia alteplazą maleje wraz z wiekiem, ze wzrostem stopnia ciężkości udaru, podwyższonym stężeniem glukozy we krwi, a jednocześnie w tej grupie chorych, niezależnie od leczenia, wzrasta prawdopodobieństwo kalectwa i śmierci lub krwawień śródczaszkowych. Actilyse nie należy stosować u pacjentów w wieku powyżej 80 lat, z ciężkim udarem (ocenionym klinicznie i (lub) za pomocą odpowiednich technik obrazowania) oraz u pacjentów, u których stężenie glukozy we krwi jest mniejsze niż 50 mg/dl lub większe niż 400 mg/dl (patrz punkt 4.3). Dane z badania ECASS III i analiza zbiorcza wskazują, że w porównaniu do młodszych pacjentów, korzyść kliniczna w analizie łącznej maleje u osób w podeszłym wieku wraz z wiekiem, w miarę jak z wiekiem zmniejsza się korzyść z leczenia, a wzrasta śmiertelność. Inne specjalne ostrzeżenia: Reperfuzja obszaru niedokrwiennego może spowodować obrzęk mózgu w strefie dotkniętej martwicą. Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia, nie należy rozpoczynać leczenia środkami hamującymi agregację płytek krwi w czasie pierwszych 24 godzin od zakończenia leczenia trombolitycznego alteplazą. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono osobnych badań dotyczących interakcji Actilyse i leków często stosowanych u pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego. Ryzyko krwawienia może wzrosnąć, jeżeli stosowano (wcześniej, w czasie podawania lub w ciągu pierwszych 24 godzin po zakończeniu leczenia alteplazą) następujące leki: pochodne kumaryny, doustne leki przeciwzakrzepowe, leki hamujące agregację płytek, niefrakcjonowaną heparynę, heparynę drobnocząsteczkową (LMWH) lub inne leki hamujące krzepnięcie (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE (konwertazy angiotensynowej) może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji anafilaktoidalnych, ponieważ w opisywanych przypadkach wystąpienia tego typu reakcji odsetek pacjentów stosujących jednoczesne inhibitory ACE był większy. Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora glikoproteinowego IIb/IIIa zwiększa ryzyko wystąpienia krwawień. 7

8 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alteplazy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach z użyciem alteplazy w dawkach wyższych niż stosowane u ludzi wskazywały na opóźnienie rozwoju płodu i (lub) embriotoksyczność, wtórne wobec znanego działania farmakologicznego produktu. Alteplaza nie wykazywała działania teratogennego (patrz punkt 5.3). W przypadkach zagrażających życiu należy uważnie rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko wynikające ze stosowania produktu leczniczego. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alteplaza przenika do eka ludzkiego. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu Actilyse na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy 4.8 Działania niepożądane Najczęściej występującym działaniem niepożądanym po zastosowaniu Actilyse są krwawienia prowadzące do obniżenia hematokrytu i stężenia hemoglobiny. Działania niepożadane wymienione poniżej podano zgodnie z częstością ich występowania oraz klasyfikacją układowo-narządową. Częstość występowania działań niepożądanych została podana zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często ( 1/10) często ( 1/100 <1/10) niezbyt często ( 1/1 000, <1/100) rzadko ( 1/10 000,< 1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Z wyjątkiem krwotoków śródczaszkowych, jako działań niepożądanych w ramach wskazania leczenie trombolityczne udaru niedokrwiennego oraz zaburzeń rytmu serca związanych z reperfuzją jako działań niepożądanych w ramach wskazania leczenie trombolityczne zawału mięśnia serca, nie ma medycznych dowodów by zakładać, że jakościowy i ilościowy profil działań niepożądanych w ramach wskazań leczenie trombolityczne masywnej zatorowości płucnej oraz leczenie trombolityczne w ostrym udarze niedokrwiennym różni się od profilu działań niepożądanych w ramach wskazania leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego. 8

9 Tabela 1 Działania niepożądane w leczeniu zawału mięśnia sercowego, zatorowości płucnej i udaru niedokrwiennego Klasyfikacja Działanie niepożądane układowonarządowa Krwawienia Bardzo często krwawienia do mózgu stanowią najczęstsze z działań niepożądanych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego (do 15 % pacjentów bez wzrostu całkowitej śmiertelności i bez istotnego wzrostu łącznie całkowitej śmiertelności i ciężkiej niepełnosprawności np. wynik w zmodyfikowanej skali Rankin a mrs 5 lub 6) Często krwawienia z uszkodzonych naczyń krwionośnych (np. krwiaki) krwawienia śródmózgowe (takie jak krwawienia do mózgu, krwiaki mózgu, udar krwotoczny, ukrwotocznienie udaru, krwiaki śródczaszkowe, krwawienia podpajęczynówkowe) w leczeniu trombolitycznym świeżego zawału mięśnia sercowego oraz ostrej zatorowości płucnej krwawienia do krtani krwawienia do przewodu pokarmowego (takie jak krwawienia do żołądka, krwawienia z wrzodów trawiennych, krwawienia do odbytnicy, krwawe wymioty, krew w kale, krwawienia do jamy ustnej, krwawienia z dziąseł) wybroczyny krwawienia do dróg moczowo-płciowych (takie jak krwiomocz, krwawienia do dróg moczowych) Niezbyt często krwawienia w miejscu podania (krwawienia z miejsc po wkłuciach, krwiaki w miejscu cewnikowania, krwawienia w miejscu cewnikowania) krwawienia z płuc (takie jak krwioplucie, krwiak opłucnej, krwawienia do dróg oddechowych) krwawienia z nosa Rzadko krwawienia do ucha krwawienia do oka krwawienia w obrębie osierdzia krwawienia do przestrzeni pozaotrzewnowej (takie jak krwiak pozaotrzewnowy) Nieznana*** krwawienia z narządów miąższowych (takie jak krwawienia w obrębie wątroby) Zaburzenia układu immunologicznego* Rzadko reakcje nadwrażliwości/relacje rzekomoanafilaktyczne (np. reakcje alergiczne takie jak wysypka, pokrzywka, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia krwi, wstrząs lub każdy inny objaw związany z reakcjami alergicznymi) Bardzo rzadko ciężkie reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko incydenty związane z układem nerwowym (np. napady padaczkowe, drgawki, afazja, zaburzenia mowy, majaczenie, ostry zespół mózgowy, pobudzenie, splątanie, depresja, psychoza) często występujące jednocześnie z krwotocznymi lub niedokrwiennymi incydentami naczyniowo-mózgowymi 9

10 Zaburzenia serca** Bardzo często Często Niezbyt często nawracające niedokrwienie / bóle dławicowe, niedociśnienie tętnicze i niewydolność serca / obrzęk płuc wstrząs kardiogenny, zatrzymanie krążenia i ponowny zawał mięśnia sercowego zaburzenia rytmu serca związane z reperfuzją (np. skurcze dodatkowe, bloki przedsionkowo-komorowe od pierwszego stopnia do całkowitego, migotanie / trzepotanie przedsionków, przyspieszona lub spowolniona czynność serca, zaburzenia komorowego rytmu serca, częstoskurcz komorowy / migotanie komór, rozkojarzenie elektromechaniczne (EMD)) zwrotna fala mitralna, zatorowość płucna, zatory w innych narządach / zatory mózgowe, ubytek przegrody międzykomorowej Zaburzenia naczyniowe Rzadko Zatorowość, która może prowadzić do zaburzeń w określonych narządach Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko nudności Nieznana*** wymioty Badania diagnostyczne Niezbyt często obniżone ciśnienie krwi Nieznana*** podwyższona temperatura ciała Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Nieznana*** zator tłuszczowy (zator cholesterolowy), który może prowadzić do zaburzeń w określonych narządach Procedury medyczne i chirurgiczne Nieznana*** transfuzja krwi (konieczność) *Zaburzenia układu immunologicznego W rzadkich przypadkach stwierdzono przejściowo przeciwciała przeciwko produktowi leczniczemu w niskich mianach, ale nie ustalono ich klinicznego znaczenia. Zaburzenia serca** Tak jak w przypadku innych leków trombolitycznych, zdarzenia opisane powyżej w odpowiedniej sekcji były raportowane jako następstwa zawału mięśnia sercowego i (lub) leczenia trombolitycznego. Takie zdarzenia mogą zagrażać życiu i doprowadzić do zgonu. Ocena częstości zdarzeń*** To działanie niepożądane było obserwowane w okresie po dopuszczeniu do obrotu. Z 95 % prawdopodobieństwem, częstość nie jest wyższa niż rzadko, lecz może być niższa. Dokładna ocena częstości nie jest możliwa, ponieważ działanie niepożądane nie wystąpiło w badaniach klinicznych obejmujących 8299 pacjentów. Zgon lub trwałą niepełnosprawność obserwowano w przypadku pacjentów po przebytym udarze (włączając krwawienia śródczaszkowe) lub innych poważnych krwawieniach. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C, Warszawa, Tel: , Faks: , ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 10

11 4.9 Przedawkowanie Po przedawkowaniu Actilyse zmniejsza się jej specyficzność w stosunku do włóknika. Może wystąpić znaczące zmniejszenie stężenia fibrynogenu i innych czynników krzepnięcia krwi. W większości przypadków należy spodziewać się fizjologicznej regulacji stężenia czynników krzepnięcia po przerwaniu wlewu Actilyse. W przypadkach nasilonego krwawienia poleca się przetaczanie świeżo mrożonego osocza. Można również podawać syntetyczne leki przeciwfibrynolityczne. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środek przeciwzakrzepowy, kod ATC: B01AD02 Substancją czynną produktu leczniczego Actilyse jest alteplaza (ludzki aktywator plazminogenu) glikoproteina, która bezpośrednio aktywuje plazminogen do plazminy. Po podaniu dożylnym alteplaza pozostaje stosunkowo nieaktywna w układzie krążenia. Ulega ona aktywacji po połączeniu się z włóknikiem, zapoczątkowując przemianę plazminogenu w plazminę, powodującą rozpuszczenie skrzepliny. Względne powinowactwo do fibryny powoduje, że alteplaza w dawce 100 mg umiarkowanie zmniejsza stężenie krążącego fibrynogenu do około 60% po 4 godzinach, stężenie to zwiększa się do ponad 80% po 24 godzinach. Stężenie plazminogenu i alfa-2-antyplazminy zmniejsza się do odpowiednio około 20% i 35% po 4 godzinach, po czym zwiększa się do ponad 80% po 24 godzinach. Wyraźne i długotrwałe zmniejszenie stężenia krążącego fibrynogenu występuje jedynie u nielicznych pacjentów. W badaniu obejmującym ponad pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego (GUSTO) podanie 100 mg Actilyse w czasie 90 minut z jednoczesnym zastosowaniem dożylnego wlewu heparyny, powodowało zmniejszenie śmiertelności 30-dniowej (6,3%) w porównaniu z działaniem połączenia streptokinazy (1,5 miliona j.m. podawanej przez 60 minut) i heparyny podawanej podskórnie lub dożylnie (7,3%). Stopień drożności naczynia odpowiedzialnego za zawał był w 60 i 90 minucie od rozpoczęcia leczenia wyższy u pacjentów otrzymujących Actilyse, niż u pacjentów leczonych streptokinazą. Nie zanotowano różnic w stopniu drożności naczyń w 180 minucie i później. Śmiertelność 30-dniowa była niższa niż w przypadku pacjentów nieotrzymujących terapii trombolitycznej. Uwalnianie dehydrogenazy alfa-hydroksymaślanowej (HBDH) było zmniejszone. Ogólna czynność komór, jak również odcinkowa kurczliwość ściany komory były mniej zaburzone w porównaniu do pacjentów, którzy nie otrzymywali leczenia trombolitycznego. Badania dotyczące zawału mięśnia sercowego Kontrolowane placebo badanie z użyciem 100 mg alteplazy podawanej w ciągu 3 godzin (LATE) wskazywało na zmniejszenie śmiertelności 30-dniowej w porównaniu do grupy placebo u pacjentów otrzymujących leczenie w ciągu 6-12 godzin po wystąpieniu objawów. W przypadkach wystąpienia wyraźnych objawów zawału mięśnia sercowego, rozpoczęcie leczenia w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów może nadal być korzystne. Zatorowość płucna U pacjentów z masową zatorowością płucną i niestabilnością hemodynamiczną leczenie trombolityczne z użyciem Actilyse prowadziło do szybkiego zmniejszenia wielkości zakrzepów i zmniejszenia ciśnienia w tętnicy płucnej. Dane na temat śmiertelności nie są dostępne. 11

12 Pacjenci z ostrym udarem niedokrwiennym W dwóch prowadzonych w USA badaniach (NINDS A/B) znacząco większy odsetek pacjentów uzyskał korzystny wynik leczenia w grupie alteplazy względem grupy placebo (brak lub niewielka niesprawność). Te obserwacje zostały potwierdzone w badaniu ECASS III (patrz akapit poniżej), po tym jak dwa Europejskie badania oraz dodatkowe badanie prowadzone w USA nie dostarczyły odpowiedniego dowodu w warunkach niezgodnych z aktualnie zatwierdzonymi drukami informacyjnymi produktu w EU. Badanie ECASS III było kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym badaniem przeprowadzonym w Europie z udziałem pacjentów z ostrym udarem w oknie czasowym od 3 do 4,5 godziny. Dawkowanie i sposób podawania w badaniu ECASS III były zgodne z Europejskim ChPL dla Actilyse we wskazaniu leczenia udaru, z wyjątkiem górnej granicy okna terapeutycznego np. 4,5 godziny. Pierwszorzędowym punktem końcowym była niesprawność w 90 dniu oceniana w skali dychotomicznej jako korzystny (wynik w zmodyfikowanej skali Rankin a mrs 0 do 1) lub niekorzystny (mrs 2 do 6) wynik leczenia. Łącznie randomizacji poddano 821 pacjentów (418 do grupy alteplazy i 403 do grupy placebo). Więcej pacjentów osiągnęło korzystny wynik leczenia w grupie, której podawano alteplazę (52,4%) niż w grupie, w której podawano placebo (45,2%; iloraz szans [OR] 1,34; 95 % CI 1,02-1,76; p=0,038). Zapadalność dla wszystkich krwawień do mózgu/objawowych krwawień do mózgu (ICH/SICH) była wyższa w przypadku grupy, w której stosowano alteplazę niż w grupie placebo (jakiekolwiek ICH 27,0% vs 17,6%, p=0,0012; SICH wg definicji ECASS III 2,4% vs 0,2 %, p = 0.008). Śmiertelność była niska i nie różniła się istotnie pomiędzy grupą, w której stosowano alteplazę (7,7%) i placebo (8,4%; p=0,681). Analiza podgrup w badaniu ECASS III potwierdza, że późniejsze rozpoczęcie leczenia (stroke onset time to start of treatment OTT) jest związane ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności i objawowego krwawienia śródczaszkowego. Wyniki badania ECASS III wskazują na pozytywny wynik analizy łącznej korzyści klinicznych dla Actilyse w przedziale od 3 do 4,5 godziny, podczas gdy dane zbiorcze wskazują, że analiza łączna korzyści klinicznych nie jest już korzystna dla alteplazy w przedziale po 4,5 godziny. Bezpieczeństwo i skuteczność Actilyse w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego z rozpoczęciem leczenia w czasie do 4,5 godzin (stroke onset time to start of treatment OTT) oceniano w badaniu na podstawie rejestru SITS-ISTR (The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). W tym badaniu obserwacyjnym dane bezpieczeństwa dla leczonych pacjentów z rozpoczęciem terapii w przedziale 0 do 3 godzin porównano z danymi pacjentów z rozpoczęciem terapii w przedziale 3 do 4,5 godziny po wystąpieniu udaru niedokrwiennego. Zapadalność dla objawowego krwawienia śródczaszkowego (zgodnie z definicją SITS-MOST) była wyższa w grupie, w której rozpoczęto leczenie w okresie od 3 do 4,5 godziny (2,2%) niż w grupie, w której leczenie rozpoczęto do 3 godzin (1,7%). Śmiertelność po 3 miesiącach była podobna w grupie, w której rozpoczęto leczenie w okresie 3 do 4,5 godziny (12,0%) i w grupie, w której rozpoczęto leczenie w okresie 0 do 3 godzin (12,3%), nieskorygowany iloraz szans (OR) 0,97 (95% CI: 0,84-1,13, p=0,70), skorygowany iloraz szans 1,26 (95% CI: 1,07-1,49, p=0,005). Wyniki badania obserwacyjnego SITS potwierdzają obserwacje z badań klinicznych dla czasu rozpoczęcia leczenia (stroke onset time to start of treatment OTT) jako ważnego czynnika dla rokowania w przypadku leczenia ostrego udaru z użyciem alteplazy. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Alteplaza jest szybko wychwytywana z krążącej krwi i metabolizowana głównie w wątrobie (klirens osoczowy /min). Odpowiedni okres półtrwania osoczowego T 1/2α wynosi 4-5 minut. Oznacza to, że po 20 minutach w osoczu znajduje się mniej niż 10% wartości początkowej. Dla ilości pozostającej głębiej zmierzony okres półtrwania β wynosił ok. 40 minut. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności podostrej u szczurów i małp (typu marmoset), nie wykazały nieoczekiwanych działań niepożądanych. Testy mutagenności nie wskazały na jakikolwiek potencjał mutagenny. 12

13 Po podaniu dożylnym we wlewie dawek terapeutycznych, u ciężarnych zwierząt nie zaobserwowano działania teratogennego. U królików działanie embriotoksyczne (zwiększenie śmiertelności zarodków, zahamowanie wzrostu) wywoływały dawki powyżej 3 mg/kg/dobę. U szczurów po podaniu dawek do 10 mg/kg/dobę nie obserwowano wpływu na rozwój około i poporodowy. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: L-arginina, kwas fosforowy 10% polisorbat 80 Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwór (proszek po rozpuszczeniu) może być dalej rozcieńczany sterylnym roztworem soli fizjologicznej (0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań) maksymalnie do stężenia 0,2 mg alteplazy w 1 Jednakże nie należy go dalej rozcieńczać wodą do wstrzykiwań ani roztworami węglowodanów do wlewów, np. roztworami glukozy, ze względu na wzrost zmętnienia. Actilyse nie należy mieszać z innymi lekami (także z heparyną) w tej samej fiolce ani w tym samym cewniku. 6.3 Okres ważności 3 lata Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przygotowanego roztworu przez 24 godziny w temperaturze od 2 C do 8 C oraz do 8 godzin w temperaturze poniżej 25 C Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy użyć niezwłocznie po przygotowaniu. Jeżeli produkt nie został użyty natychmiast, czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem pozostają w odpowiedzialności stosującego produkt, ale nie powinny przekraczać 24 godzin w lodówce, w temperaturze od 2 C do 8 C 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 C. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt Rodzaj i zawartość opakowania 1 fiolka zawierająca 20 mg alteplazy 1 fiolka z rozpuszczalnikiem - woda do wstrzykiwań Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W celu uzyskania końcowego stężenia 1mg alteplazy w 1 należy przenieść całą objętość dołączonego rozpuszczalnika do fiolki z proszkiem. Do tego celu do opakowań 20 mg i 50 mg 13

14 dołączono kaniulę do transferu rozpuszczalnika. W przypadku opakowania 10 mg należy użyć strzykawki. W celu uzyskania końcowego stężenia 2 mg alteplazy w 1 należy przenieść jedynie połowę objętości rozpuszczalnika (jak w tabeli poniżej). W tym celu należy użyć strzykawki, by przenieść odpowiednią ilość rozpuszczalnika do fiolki z proszkiem. Stosując zasady aseptyki należy rozpuścić proszek (20 mg alteplazy) w wodzie do wstrzykiwań zgodnie z poniższym schematem tak, aby uzyskać stężenie 1 mg alteplazy w 1 lub 2 mg alteplazy w 1 : Fiolka z Actilyse Stężenie końcowe 1 mg alteplazy/ Stężenie końcowe 2 mg alteplazy/ 20 mg Objętość wody do wstrzykiwań dodanej do proszku (w ) Przygotowany roztwór należy podać dożylnie. Można go dalej rozcieńczać jałowym roztworem chlorku sodu 9 mg/ (0,9%) do wstrzykiwań, do minimalnego stężenia 0,2 mg/. Nie zaleca się rozcieńczania przygotowanego roztworu jałową wodą do wstrzykiwań lub stosowania roztworów węglowodanów do infuzji, np. glukozy. Produktu Actilyse nie należy mieszać z innymi lekami w tej samej fiolce do infuzji (dotyczy to również heparyny). Niezgodności - patrz punkt 6.2. Podczas rozpuszczania odpowiedniej ilości proszku w rozpuszczalniku mieszaninę należy jedynie delikatnie wytrząsać, aż do całkowitego rozpuszczenia. Należy unikać energicznego wytrząsania, aby nie dopuścić do powstania piany. Przygotowany produkt ma postać klarownego roztworu o barwie od bezbarwnej do bladożółtej. Przed podaniem należy go obejrzeć pod kątem potencjalnej obecności cząstek i prawidłowości barwy. Przygotowany roztwór służy do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D Ingelheim/Rhein Niemcy 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr R/

15 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 czerwca 1991 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 15 maja DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 02/