Inne ważne funkcje układu odpornościowego poza obroną przed patogenami: układ odpornościowy w obronie integralności organizmu

Transkrypt

1 Inne ważne funkcje układu odpornościowego poza obroną przed patogenami: układ odpornościowy w obronie integralności organizmu Nadzieja Drela Wydział Biologii UW, Zakład Immunologii ndrela@biol.uw.edu.pl

2 Obrona przed patogenami Funkcja nadzorcza Utrzymanie homeostazy Tolerancja własnych antygenów Udział w rozwoju organizmu: w życiu płodowym, neonatalnym, podczas starzenia Współpraca z innymi układami organizmu

3 Tolerancja na własne antygeny

4 1945 r. Ray David Owen, tolerancja komórek odpornościowych na własne antygeny powstaje wskutek kontaktu z tymi antygenami we wczesnej fazie rozwoju. Frank Macfarlane Burnet teoria selekcji klonalnej, wg której limfocyt jest specyficzny wobec jednego antygenu, a jego kontakt z antygenem we wczesnej fazie rozwoju skutkuje delecją. Joshua Lederberg momentem krytycznym w indukcji tolerancji jest faza rozwoju limfocytu, a nie całego organizmu.

5 Tolerancja centralna limfocytów T

6 Tolerancja obwodowa limfocytów T

7 Tolerancja centralna i obwodowa limfocytów B

8 Losy limfocytu B zależne od BCR i BAFF

9 Tolerancja limfocytów T i B: podobne mechanizmy

10 Rola komórek odporności wrodzonej w rozwoju tolerancji: komórki NK Jaeger B.N., Vivier E. Cold Spring Harb Perspect Biol 2012

11 Rola komórek odporności wrodzonej w rozwoju tolerancji: DC Lewis K.L., Reizis B. Cold Spring Harb Perspect Biol 2012

12 Układ odpornościowy w sukcesie reprodukcyjnym

13 Obnażamy mity Mit 1: reakcja na płód to reakcja na przeszczep. Paradygmat: transplantacja vs implantacja - komórki odpornościowe w miejscu implantacji blastocysty: obecność w endometrium, błonie doczesnej, łożysku komórek NK (70%), makrofagów (20-25%), DC (1.7%) i ptreg, li T (3-10%), brak limfocytów B - gromadzenie się komórek odpornościowych wokół trofoblastu (NK, DC, Ma), negatywne skutki braku komórek NK i DC. Obecność komórek odpornościowych w miejscu implantacji nie jest związana z odpowiedzią na obcy płód, lecz jego ochroną. Brak NK i DC uniemożliwia implantację blastocysty i tworzenie łożyska. - unk vs NK (IL-1, IL-6, IFN-g, VEGF, TGF-b), Ma (proangiogenne)

14 Obnażamy mity Mit 2: ciążą zwiększa ryzyko zachorowalności na choroby infekcyjne, gdyż jest związana z immunosupresją - podejście ewolucyjne: ciążą zapewnia utrzymanie gatunku, ustala się stan równowagi między organizmem matki i płodu - układ odpornościowy podczas ciąży poza miejscem implantacji ulega modulacji, nie supresji. Odpowiedź na mikroorganizmy różni się w zależności od rodzaju patogenu i stadium ciąży. Immunosupresyjny progesteron. - trofoblast i układ odpornościowy matki osiągają stan porozumienia - odpowiedź immunologiczna podczas ciąży jest kombinacją odpowiedzi układowej matki i lokalnej płodowo-łożyskowej - sygnały z łożyska modulują układ odpornościowy matki

15 Układ odpornościowy podczas ciąży: stare i nowe podejście a/ Układ odpornościowy matki jako jedyny w reakcji na tkanki płodu i mikroorganizmy b/ integrujące działanie łożyska, płodu i matki Mor G. Am.J.Reprod.Immunol. 2010,63: 425

16 Matka-łożysko-płod: kompleksowa odpowiedź na infekcje FIRS fetal inflammatory response syndrome, stan zapalny płodu charakteryzujący się dużym stężeniem IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a (IFN-g, MCP-1). Konsekwencje FIRS u noworodków i w życiu dorosłym (zwiększenie ryzyka autyzmu, schizofrenii, zaburzenia funkcji ukł. nerwowego). Mor G. Am.J.Reprod.Immunol. 2010,63: 425 Stan zapalny w łożysku działanie dwukierunkowe, aktywuje układ odpornościowy matki i płodu. Łożysko to narząd odpornościowy, a nie bariera oddzielająca płód od matki.

17 Interakcje trofoblastu z komórkami odporności wrodzonej układu odpornościowego matki Mor G. Ann. NY Acad. Sci. 2008

18 Mit 3: W ciąży następuje przewaga typu przeciwzapalnego (Th2 shift) ciąża to proces całościowy nie podlegający zmianom, czy to proces w którym można wyróżnić wyraźnie zaznaczone etapy? Odpornościowe fazy ciąży Mor G. Ann. NY Acad. Sci. 2011, 1221: Przewaga stanu zapalnego w ciąży skutkuje większą odpornością na infekcje wirusowe

19 Interakcje trofoblastu w tworzeniu środowiska immunologicznego w miejscu implantacji Mor G. Ann. NY Acad. Sci. 2011, 1221:

20 Hormony i cytokiny w implantacji blastocysty Makrigiannakis A. et al. Trends Endocrinol. Met. 2006

21 Rola komórek odpornościowych w sukcesie prokreacyjnym Obecność TGF-b i IL-10 gwarantuje sukces reprodukcyjny. TGF-b znajduje się w płynie nasiennym. Robertson S.A. J. Reprod. Immunol. 2010, 85:51

22 Układ odpornościowy: centrum przetwarzania informacji Robertson S.A. J. Reprod. Immunol. 2010, 85:51

23 Rozwój tolerancji w czasie ciąży Płód/matka obszar kontaktu

24 HLA klasy Ib: HLA-E, HLA-F,HLA-G Nietypowe MHC klasy I na komórkach trofoblastu Brak ekspresji HLA-A, HLA-B, Ekspresja HLA-C Brak ekspresji HLA klasy II Komórki trofoblastu produkują progesteron, TGF-b, IL-10 Hunt J.S. Curr. Op. Pharmacol.2009, 9:

25 Rola nieklasycznych HLA w interakcji płód-matka Makrigiannakis A. et al. Am. J. Reprod. Immunol. 2008, 60:482

26 Rola CRH i FasL w implantacji i tolerancji na płód Makrigiannakis A. et al. Am. J. Reprod. Immunol. 2008, 60:482

27 Komórki NK w tolerancji na antygeny płodowe Indukcja supresji Nakashima A., Am. J. Reprod. Immunol. 2012

28 Powstanie tolerogennych limfocytów T Scherjon S. et al. Placenta 2011, 32: S291

29 Rola limfocytów T CD8+ w czasie ciąży Hamowanie aktywności limfocytów T CD8+ przez progesteron Lissauer, 2012, PhD thesis

30 Rola cytokin w rozwoju tolerancji na płód Brak lub dysfunkcja LIF Związek z rozwojem płodu Zaburzenia implantacji blastocysty GM-CSF IL-6 IL-10 IL-15 TGF-b1 IL-11 Zaburzona funkcja łożyska Zmniejszona skuteczność implantacji blastocysty Normalna implantacja, zaburzony rozwój łożyska i płodu Zmniejszona liczba eozynofili w macicy, zaburzona funkcja łożyska Wewnątrzmaciczna lub wczesno-postnatalna śmierć płodu Zaburzony rozwój łożyska

31 Rozwój układu odpornościowego od okresu płodowego do starości: bilans korzyści i strat

32 Układ odpornościowy w życiu płodowym i noworodkowym Układ odpornościowy płodu wykazuje tolerancję na alloantygeny matki po urodzeniu narażony jest na kontakt z antygenami pochodzącymi ze środowiska zewnętrznego i bakteriami komensalnymi (bakteriami mikrobioty jelitowej)

33 Układ odpornościowy w życiu płodowym i noworodkowym Odporność wrodzona: neutrofile na początku I trymestru, funkcjonalnie niedojrzałe; Mo, Ma, mała ekspresja TLR4, funkcjonalnie dojrzewają kilka dni po urodzeniu; mała liczba mdc w krwi pępowinowej, zahamowana zdolność do prezentacji antygenów, prawidłowa funkcja u noworodków; aktywność NK zaczyna się zwiększać przed urodzeniem zysk: brak reakcji na antygeny matki, ale kosztem większej wrażliwości na infekcje wirusowe i bakteryjne

34 Układ odpornościowy w życiu płodowym i noworodkowym c.d. Odporność nabyta: dojrzałe limfocyty T wykrywane są w grasicy w 15 tygodniu życia płodowego; grasica jest największa w okresie neonatalnym aż do 1 roku życia. Limfocyty T narażone na kontakt z Ag matki, w środowisku płodowo-łożyskowym różnicują w Treg; odpowiedź na antygeny obce w życiu płodowym i neonatalnym jest typu Th2. zysk: tolerancja na antygeny matki, kosztem słabej odpowiedzi na antygeny obce (ale odporność bierna, IgG). U noworodków w odporności uczestniczą limfocyty T gd oraz innate-like ab TCR limfocyty (inkt) i MAIT (mucosal associated invariant T cells), niedawno opisane IL-8 secreting naive T cells (aktywują neutrofile i limfocyty T gd).

35 Immunologiczna teoria starzenia Starzenie może być spowodowane zmniejszającą się zdolnością układu odpornościowego do reagowania na obce oraz reagowania na własne antygeny; zmniejszona zdolność usuwania komórek obcych i rakowych; ogólny spadek odporności Z wiekiem rozwija się chroniczny stan zapalny, który sprzyja rozwijaniu się wielu chorób wieku podeszłego

36 Objawy starzenia układu odpornościowego zmiany w proporcji limfocytów w narządach limfatycznych zmniejszenie liczby nowo powstających limfocytów T zmniejszenie odsetka limfocytów naiwnych i zwiększenie odsetka limfocytów pamięci zaburzenie regulacji w układzie odpornościowym zmniejszenie liczby limfocytów B zaburzenie produkcji przeciwciał zmniejszenie skuteczności odpowiedzi immunologicznej pierwotnej (zmniejszenie skuteczności szczepionek) SKUTKI: zwiększona wrażliwość na infekcje, łatwiejszy rozwój chorób autoimmunizacyjnych związanych z wiekiem i niektórych chorób nowotworowych

37 Zmiany liczby komórek szpiku kostnego związane z wiekiem Kość piszczelowa Kość udowa Żebra Mostek Kręgi

38 Starzenie szpiku kostnego HSC CD150 high (myeloid-biased) i CD150 low (lymphoid-biased) Zmiany z wiekiem: różne mechanizmy regulacji klonalnej selekcji, zmiany mikrośrodowiska szpiku kostnego Skutki: zwiększona zachorowalność na białaczki mieloidalne Woolthuis C.M. Curr. Op. Immunol. 2011

39 Odporność wrodzona: zmiany zależne od wieku

40 Zmiany aktywności komórek NK aktywność cytotoksyczna odpowiedź na cytokiny transdukcja sygnału synteza cytokin kompensacyjne zwiększenie liczby Muller L. et al. Immunity and Ageing, 2013

41 Zmiany aktywności komórek dendrytycznych TLR Liczba DC, LC MHCII CD40 CD80/ CD86 Ekspresja TLR Ekspresja MHCII Ekspresja cząsteczek kostymulatorowych Zmniejszenie zdolności do prezentacji antygenu i aktywacji limfocytów T Synteza cytokin Aktywność endocytarna Solana R et al. Sem Immunol 2012, 24 Muller L. et al. Immunity and Ageing, 2013

42 Młodość Mediatory pro-zapalne Mediatory przeciw-zapalne Odporność wrodzona Skuteczna obrona Starość Mediatory pro-zapalne Czynniki wewnętrzne Stres Mediatory przeciw-zapalne Odporność wrodzona Zwiększona wrażliwość na infekcje

43 Rozwój stanu zapalnego i utrata tolerancji obwodowej Agrawal A. Ageing Res Rev 2011, 10:336

44 Starzenie limfocytów T

45 Inwolucja grasicy KM Zmniejszenie liczby komórek macierzystych w szpiku kostnym Zmniejszenie zdolności tych komórek do samoodnowy i różnicowania Zmniejszona zdolność niedojrzałych tymocytów do podziałów Zmniejszenie wolnej przestrzeni wśród komórek nabłonkowych budujących grasicę Zmniejszenie produkcji czynników wzrostowych i hormonów grasicy Goronzy JJ, Curr Op Immunol, 2005, 17:468

46 Inwolucja grasicy i tymopoeza

47 Zmiany w zawartości limfocytów T regulatorowych w grasicy zależne od wieku Young Old CD8 R2 R2 CD4 CD % 6.48% CD4

48 Wybrane strategie odnowy funkcji grasicy Montecino-Rodriguez E. J. Clin. Invest. 2014

49 Współpraca układu odpornościowego z innymi układami organizmu

50 Wielopoziomowe interakcje między układem odpornościowym i neuroendokrynowym Di Comite G. et al.2007

51 Naczynia limfatyczne w mózgu (University of Virginia) meninges lymphatic vessels (red) are shown along side the blood vasculature (green)

52 Wihuri Research Institute and the University of Helsinki Opona twarda Opona twarda Splot Płyn naczyniówkowy mózgowordzeniowy Jama podpajęczy nówkowa A schematic image of the novel lymphatic vessel network in the meningeal linings of the brain, discovered by Aleksanteri Aspelund and collaborators. (A) Previously, lymphatic vessels in the nasal mucosa were known to drain cerebrospinal

53 Ochronna autoimmunizacja Neuroprotekcyjna aktywność limfocytów T CD4+ wykazujących ekspresję TCR specyficznych dla antygenów CNS; komórki mikrogleju i makrofagi usuwają stare komórki i produkują czynniki ważne w przeżywalności komórek nerwowych. Limfocyty T autoreaktywne kluczowe w reakcji na wewnętrzne czynniki ryzyka.

54 T-zależna regulacja funkcji mózgu BDNF (brain-derived neurotrophic factor)

55 Skutki deficytu odpornościowego Zaburzenie neurogenezy Zahamowanie produkcji czynników wzrostowych Zaburzenie zdolności poznawczych Zaburzenie stabilności umysłowej Upośledzenie funkcji hipokampa (konsolidacja informacji z pamięci krótkotrwałej do pamięci długotrwałej oraz orientacji przestrzennej) Korelacja między liczbą limfocytów T a powstawaniem nowych neuronów Zmniejszenie ekspresji presynaptycznych genów Syt10 i Cplx2 kodujących presynaptyczne białka Odnowa funkcji układu odpornościowego przywraca pamięć przestrzenną

56 Plastyczność mózgu zależna od układu odpornościowego W warunkach fizjologicznych: produkcja BDNF przez neurony hipokampa jest zależna od liczby i specyficzności TCR limfocytów T; BDNF produkowany jest przez limfocyty T i komórki glejowe; astrocyty i komórki glejowe są sensorami środowiska i wykazują aktywność APC, produkują cytokiny po aktywacji (IFN-g, IL-4 indukują IGF-1) Myszy transgeniczne (przewaga limfocytów T MBP-swoistych) cechuje intensywniejsza neurogeneza niż w szczepie dzikim Myszy pozbawione LiT lub pozbawione CNS-swoistych Li T charakteryzuje upośledzenie funkcji mózgu

57 Plastyczność mózgu zależna od układu odpornościowego c.d. W warunkach neurodegeneracyjnych: limfocyty T przywracają homeostazę bezpośrednio lub przez monocyty pochodzące z krwi (produkują BDNF i IGF-1) lokalne stany zapalne w mózgu podtrzymują jego plastyczność (zwiększona neurogeneza w SM) IFN-g w modelu zwierzęcym choroby Alzheimera wzmaga neurogenezę wstrzyknięcie LPS bezpośrednio do hipokampa wywołuje reakcję zapalną skutkującą długotrwałą aktywacją komórek glejowych i w konsekwencji indukcją neurogenezy.

58 Ciemna strona interakcji układ odpornościowy-mózg nadmierna aktywność limfocytów T i chroniczny stan zapalny skutkują rozwojem chorób autoimmunizacyjnych neurodegeneracyjnych chroniczny stan zapalny w mózgu związany z wydzielaniem cytokin prozapalnych IL-1, IL-6, TNF-a skutkuje zmianami behawioralnymi akumulacja Treg z wiekiem wprawdzie chroni przed rozwojem chorób autoimmunizacyjnych, ale hamuje również lokalny stan zapalny kluczowy w neurogenezie

59 Utrzymanie integralności CNS

60 Funkcjonalna integralność vs CNS swoista autoimmunizacja

61 Tolerancja na bakterie komensalne Bakterie mikrobioty jelitowej, liczba bakterii w jelicie grubym Rola bakterii kmikrobioty jelitowej: synteza witamin, trawienie polisacharydów Główne mechanizmy tolerancji Treg, ILC3 (innate lymphoid cells). ILCs: pochodzenia limfoidalnego, nie mają cech limfocytów T i B, zawierają cytotoksyczne NK i niecytotoksyczne ILC1, ILC2, ILC3 myszy germ-free są hyperwrażliwe na infekcje, podanie im LPS, peptydoglikanu przywraca odporność (pod warunkiem, że mają funkcjonalne TLR2 lub TLR4)

62 DC i makrofagi w tkance limfoidalnej układu pokarmowego Alberti J. Mediators of inflammation, 2016

63 Bakterie komensalne w modulacji różnicowania limfocytów T CD4 LP Smith P.M., Garrett W.S. Front Microbiol, 2011

64 Bakterie komensalne w rozwoju tolerancji Harrison O.J., Powrie F.M. Cold Spring Harb Persp Biol, 2013

65 Dziękuję za uwagę