Udział neuroprzekaźników

Transkrypt

1 6 Udział neuroprzekaźników Rozdział ten poświęcony jest wykazaniu powiązań pomiędzy trudno uchwytną materią Kategorii a biochemicznym i molekularnym poziomem układu nerwowego. Szególną rolę odgrywają tu niektóre spośród conajmniej pięćdziesięciu znanych neuroprzekaźników, związane z odpowiadającymi im systemami neuroprzekaźnictwa, tj. układami komórek nerwowych, pomiędzy którymi informacja jest przekazywana za pomocą danego neuroprzekaźnika. Ogólnie można powiedzieć, że każdej Kategorii przyporządkowany jest jakiś neuroprzekaźnik. Sytuacja jest jednak trochę bardziej skomplikowana, bo często jest to więcej niż jeden neuroprzekaźnik, a niektóre neuroprzekaźniki mogą być powiązane z kilkoma Kategoriami. Nie jest to jednak chaos. Występują pewne symetrie i unikalna zależność pomiędzy poszczególnymi Kategoriami i odpowiadającymi im kilku neuroprzekaźnikami. Ustalone przeze mnie powiązania przedstawione są na rys W wielu przypadkach można jednak posługiwać się obrazem uproszczonym i mówić na przykład, że noradrenalina odpowiada Kategorii 1, serotonina - Kategorii 4 a dopamina Kategorii - 5. K11 K10 K12 K9 NA K1 K8 ACh K2 S P K7 Glu K3 5-HT K4 L K5 DA K6 Glu Rys. 6.1 Symetria chorób psychicznych na modelu pola Kategorii R6 1

2 Sc - oś schizofrenii, Pa - oś paranoi, L - oś niepokoju (lęk, poczucie winy); NA - noradrenalina, ACh - acetylocholina, Glu - kwas glutaminowy, 5HT - serotonina, DA - dopamina. W rozdziale tym pokazane są dane doświadczalne pochodzące od różnych autorów, pokazujące zmiany aktywności różnych systemów neuroprzekaźnictwa w trakcie rozwoju człowieka i gryzoni, które dokładnie odpowiadają następstwu Kategorii zgodnemu z fazami zegara rozwojowego. Pokazano więc, że gryzonie posiadają analogiczny zegar rozwojowy, ale o innej długości cyklów, pochodzących jednak od dwunastkowego fraktala, którego długość cyklu odpowiada rokowi słonecznemu. Pokazano też drogi neuroprzekaźnictwa, które wiążą Kategorie z zaburzeniami psychicznymi, a także z płcią człowieka. Ze względu na rozpatrywanie w tym rozdziale zagadnień biochemicznych i zagadnień biologii molekularnej, dla psychologów, którzy zwykle nie znają tej tematyki będą to zagadnienia trudne, w przeciwieństwie do psychiatrów dla których jest to dzisiaj chleb powszedni. Niemniej jednak, można pomijając te zagadnienia przejść do następnego rozdziału bez utraty głównego wątku jakim są Kategorie w psychice człowieka Neuroprzekaźniki Czy Kategorie mają odzwierciedlenie wśród neuroprzekaźników? Wiadomo przecież, że co najmniej niektóre z neuroprzekaźników można wiązać z określonymi cechami psychologicznymi. W ciągu kilkunastu ostatnich lat wielu autorów prac starało się powiązać neuroprzekaźniki lub też systemy neuronalne z różnymi czynnościami psychicznymi i objawami psychiatrycznymi. Na ogół patrząc na systemy mózgowe wycinkowo, np w odniesieniu do jednego zaburzenia psychiczneego. Wyniki były mniej lub bardziej szczęśliwe, jednak na przestrzeni lat można zauważyć w tworzeniu tych korelacji pewien postęp. Tak więc, nowsze zestawienia wykazują większą spójność systemową w odniesieniu do całej psychiki człowieka i w znacznej mierze są zbieżne z podziałem zaburzeń według Kategorii. Przykładowo dopaminę wiązano początkowo ze schizofrenią, dochodząc później do konkluzji, że ma ona w schizofrenii udział o tyle, o ile jest to schizofrenia paranoidalna i odpowiada za wytwórczość typu paranoidalnego, a R6 2

3 więc dotyczącą nadmiernej wrażliwości na punkcie własnego ja. Z współczesnych wyników badań wyłania się natomiast powiązanie bezpośrednie z objawami schizofrenicznymi, początkowo zaniedbywanej glutaminy. Rozwiązanie problemu wszędobylskiego wpółwystępowania zaburzenia poziomu serotoniny zarówno w schizofrenii jak i w innych chronicznych zaburzeniach psychicznych, wymienianego często przez różnych autorów, wyłoni się z analizy w następnych rozdziałach. Noradrenalina powiązana jest z pobudzeniem, z manią, jednak ogólnie w zaburzeniach afektywnych należy brać pod uwagę również acetylocholinę i wzajemny stosunek tych dwóch neuroprzekaźników. Aby zapoznać się bliżej z psychologicznymi aspektami dotyczącymi różnorodnych neuroprzekaźników, poniżej padaję skrótową ich charakterystykę wraz z przyporządkowaniem do poszczególnych Kategorii. Niestety, ze względu na ograniczoną ilość danych badawczych nie było możliwe przyporządkowanie specyficznych neuroprzekaźników wszystkim Kategoriom. Pokazane przyporzadkowanie wynika w znacznej mierze z informacji zawartych w dalszych rozdziałach. Warto jednak już teraz dla ogarnięcia tematu przedstawić możliwie całościowe zestawienie. Tu należy zaznaczyć, że jakkolwiek jedna komórka nerwowa wykorzystuje zwykle jeden neuroprzekaźnik, to w wielu przypadkach wykazano wydzielanie przez tę samą komórkę więcej niż jednego neuroprzekaźnika i to często z tych samych pęcherzyków synaptycznych. Poniższe aktywności psychiczne i fizjologiczne odnoszą się do neuroprzekaźników, a nie Kategorii, jednak widać wyraźną zgodność z przedstawionymi wcześniej cechami Kategorii. Noradrenalina - Kategoria 1, Kategoria 8 (występuje powiązanie noradrenaliny z adrenaliną) poszukiwanie nowości (novelty seeking) 4:370 aktywność, agresywność 4:367, poziom pobudzenia 107:391 zaangażowana w zmienione stany nastroju w manii i depresji 1:64 Acetylocholina - Kategoria 2 bierze udział w przetwarzaniu bodźców zmysłowych 107 wyszukiwanie bodźców istotnych lub związanych z nagrodą 107:401 zaangażowana w uczenie, pamięć i zmienione stany nastroju w manii i depresji 1:62 R6 3

4 Kwas glutaminowy - Kategoria 3, Kategoria 6 (występuje powiązanie kwasu glutaminowego z glicyną i GABA - dla K3) wyższe funkcje umysłowe 108 podłoże uczenia i pamięci. 109 schizofrenia, halucynacje, iluzje Serotonina - Kategoria 4 odgrywa rolę w lęku 1:70 powiązanie z zachowaniami defensywnymi. 111 apetyt na węglowodany 112:18 zespół zaburzeń pourazowych Dopamina - Kategoria 5 powiązanie z systemem nagrody i motywacji, w tym z przewidywaniem nagrody. 30 spadek apetytu 50 paranoja Opioidy - Kategoria 7 (występuje powiazanie opioidów z acetylocholiną - dla K7) modulacja odczuwania bólu 77 apetyt na węglowodany i tłuszcze depersonalizacja, dysocjacja, derealizacja. 80 Kannabinoidy - Kategoria 11 efekt nagrody 51 wzrost apetytu, szczególnie do pokarmów słodkich 50 cechy paranoidalne 50 Pomimo, że dostępne obecnie wyniki badań psychoneurologicznych nie umożliwiają powiązania wszystkich Kategorii z neuroprzekaźnikami, jak też określenia funkcji psychologicznych neuroprzekaźników towarzyszących (z wyjątkiem adrenaliny), to jednak wyłania się pewien obraz, w którym jedna Kategoria i jeden najbardziej podstawowy dla niej neuroprzekaźnik odpowiada za pewną grupę zachowań, na której można oprzeć pomyślne funkcjonowanie określonego człowieka, z zaniedbaniem pozostałych Kategorii i neuroprzekaźników, które w tym przypadku byłyby jedynie tłem. Z tym jednym neuroprzekaźnikiem wiązałaby się zarówno pomyślność jak i chwilowa R6 4

5 katastrofa, o których obecności decydowałyby albo inne neuroprzekaźniki, albo struktura neuronalna. Wynikające tutaj powiązanie neuroprzekaźników z Kategoriami nie oznacza jednak tożsamości tych związków chemicznych ze świadomymi wrażeniami uczuciowymi. Teraz przystąpimy do dokładniejszego opisu poszczególnych neuroprzekaźniuków powiąznych z Kategoriami. Efekty psychologiczne noradrenaliny Neurony noradrenergiczne odpowiadają na pojawienie się bodźców, na które zwierzę zostało nauczone zwracać uwagę. 107:390 Aktywność ta nie zależy jednak od cech bodźca. 107:394 W badaniach związanych z rozpoznawaniem obiektu noradrenalina jest odpowiedzialna głównie za siłę odpowiedzi alarmowej (alerting response). 87 Wykazano, że agoniści receptora noradrenergicznego α-2 [autoreceptor] jak klonidyna (clonidine) i guanfacyna (guanfacine) w sposób zależny od dawki zmniejszają tę odpowiedź. Natomiast efekt tych agonistów jest blokowany przez antagonistów receptora α-2 - idazoksan (idazoxan) lub johimbinę (yohimbine). 87 Natomiast współdziałająca z noradrenaliną acetylocholina jest tutaj odpowiedzialna za wyłowienie bodźca. 87 Zwiększona aktywność systemu norandrenergicznego i sympatycznego układu nerwowego wywołuje następujące symptomy: nadmierna aktywność umysłowa, palpitacje, zmiany ciśnienia krwi, często odzwierciedla przesadzoną reakcję walcz albo uciekaj. 21 Gniew (rage) jest intensywną złością, a jego ekspresja zależy od uwalniania noradrenaliny i adrenaliny. 21 Mania i wiele symptomów psychozy przypomina intensywną reakcję walcz albo uciekaj, podczas gdy w wegetatywnych stanach charakterystycznych dla depresji ten defensywny system jest w większości zahamowany. 21 Opisano teoretyczny hipotetyczny zespół niedoboru noradrenaliny, na który składać by się miały: upośledzenie uwagi, problemy z koncentracją, trudności w zapamiętywaniu i zmniejszona szybkość przetwarzania informacji, a także spowolnienie psychoruchowe, obniżony nastrój, męczliwość i apatia. Zespół taki towarzyszy często depresji, ale również innym schorzeniom przebiegającym z upośledzeniem procesów poznawczych i uwagi, jak zespół niedoboru uwagi, schizofrenia, czy choroba Alzheimera. 2:45 E. Winkle pisze: R6 5

6 Badania prowadzone od 50 lat wykazały ze statystyczną wiarygodnością, że zaburzenia funkcji układu noradrenergicznego są powiązane ze schizofrenią, zaburzeniem maniakalno-depresyjnym, chorobą Parkinsona, chorobą Alzheimera, zespołem Touretta. Włączając w to również lęk, zaburzenie lęku panicznego (panic disorders), depresję, manię, autyzm, uogólnione zaburzenie rozwoju (pervasive developmental disorders), ADHD, zaburzenie stresu pourazowego (post-traumatic disorders), nałogi (addictions), agresję i zachowania kryminalne. 21 Jak wyniknie to z dalszej analizy, te zaburzenia, które zaznaczyłam kursywą, niekoniecznie słusznie powiązano z noradrenaliną... Efekty psychologiczne acetylocholiny System cholinergiczny przodomózgowia jest istotnie zaangażowany w różne aspekty funkcji uwagi, jak uwaga podtrzymywana, uwaga selektywna, zdolność do zwiększania lub zmniejszania uwagi na bodziec. 86 Acetylocholina jest powiązana z precyzją odpowiedzi, zarówno w przypadku uwagi odruchowej, jak i świadomej (reflexive and voluntary). 87 U naczelnych neurony cholinergiczne kresomózgowia, zmieniają chwilowo aktywność w czasie wykonywania zadania behawioralnego, szczególnie gdy prezentowane są bodźce wzmacniające (pozytywne albo negatywne) lub bodźce stale poprzedzające wzmocnienie. Acetylocholina wywołuje długotrwałe torowanie neuronów kory nowej i hipokampa. Układ cholinergiczny kresomózgowia może więc być układem wzbudzeniowym, uruchamianym przez zdarzenia istotne lub związane z nagrodą, jak również może wspomagać uczenie asocjacyjne. 107:401 Odpowiedź stresowa indukuje wydzielanie acetylocholiny w przodomózgowiu (forebrain). 85 Acetylocholina bierze udział w modulacji informacji sensorycznych, w organizacji i modyfikacji pól recepcyjnych (receptive fields), w pamięci przestrzennej, umożliwia detekcję i dyskryminację tonów. 85 System cholinergiczny opisywany jest jako system akcji, który pozwala rozwinąć zdolność skoncentrowania się na środowisku i osiągnąć spójną odpowiedź w działaniu. (Cholinergic system has been referred to as an action system thet helps develop the ability to focus on the environment and achieve a coherent behavioral response.) 76 R6 6

7 Efekty psychologiczne kwasu glutaminowego Kwas glutaminowy zaangażowany jest w neuroplastyczność i wyższe funkcje umysłowe. 108 Jest głównym neurotransmiterem aktywującym w centralnym układzie nerwowym ssaków, odgrywa rolę w długoterminowym wzmocnieniu neuronalnym i traktowany jest jako podłoże uczenia i pamięci. 109 Antagoniści receptora glutaminergicznego NMDA (N-methyl-D-aspartate) powodują u człowieka powstawanie iluzji, halucynacji, zaburzeń myślenia, giętkości woskowatej i negatywnych symptomów schizofrenii. 48 (delusions, hallucinations, thought disorder, waxy-flexibility) Fenyklidyna (phenyclidine) prawdopodobnie zawdzięcza swoje własności halucynogenne oddziaływaniu na receptor NMDA. 1:145 Z kwasem glutaminowym współdziała glicyna (glycine). Jest ona obligatoryjnym koagonistą ( obligatory coagonist ) kwasu glutaminowego, tj. kwas glutaminowy nie może działać na receptor NMDA przy nieobecności glicyny. 108,109 Efekty psychologiczne serotoniny Serotonina powiązana jest z lękiem 110, a także z zachowaniami defensywnymi. 111 Mało agresywne srebrne lisy, z prowadzonej w tym kierumku, selektywnej hodowli trwającej 40 lat, miały podwyższony poziom serotoniny w porównaniu do ich dzikich odpowiedników. Podobnie selekcja szczurów norweskich, prowadzona przez 20 generacji, pod kątem obniżenia ich agresywności, dała osobniki o obniżonym poziomie serotoniny. Dotyczy to jedynie agresywności defensywnej, na przykład w stosunku do człowieka, czy innych przerażających zwierzę bodźców. W innym przypadku szczurów hodowanych przez 20 generacji pod kątem łatwości zapadania w katalepsję, czyli znieruchomienie pod wpływem zagrożenia, również uzyskano podwyższony poziom serotoniny. Z punktu widzenia molekularnego, w podanych przypadkach, występowała zmieniona aktywność enzymów metabolizmu serotoniny i zmieniona aktywnosć receptorów serotoninergicznych. N. Popova 111 wysuwa hipotezę, że wszystkie udomowione zwierzęta posiadają podwyższony poziom serotoniny. Powiązanie serotoniny z lękiem nie oznacza, że jest ona lękogenna czy antylękowa, co niektórzy autorzy 110 usiłują ustalić. Sam system serotoniczny reprezentuje pewną grupę sposobów reagowania, natomiast czynnik wyzwalający reakcji, jak dotąd, nie jest znany. R6 7

8 Wykorzystuje się jednak agonistów receptora zwrotnego 5-HT 1A jako anksjolityki i leki przeciwdepresyjne; antagonistów 5-HT 1B, 5-HT 1D, 5-HT 3 jako anksjolityki, antagonistów 5-HT 2A jako anksjolityki i leki przeciwdepresyjne, antagonistów 5-HT 2C jako neuroleptyki. 1:137 Chociaż szereoko stosowane anksjolityki benzodiazepinowe oddziałują przede wszystkim z receptorami GABA, obszerne dane doświadczalne wskazują na wtórne zmiany w pobudzeniu neuronów serotoninergicznych 1:147 Stworzono obraz hipotetycznego zespołu niedoboru serotoniny, na który miałyby się składać: depresja, niepokój, lęk, fobie, natręctwa, czynności przymusowe oraz nadmierne łaknienie (bulimia). 2:64 LSD, meskalina, psylocybina i halucynogeny zaliczane jako LSD-podobne i meskalinopodobne wywołują efekt przez stymulację receptorów 5-HT 2A. 1:145 Efekty psychologiczne dopaminy Niektórzy autorzy wiążą rolę układu dopaminergicznego z systemem nagrody i motywacji, w tym z przewidywaniem nagrody. 30 Biorąc pod uwagę efekty związane z aktywnością dopaminergiczną warto zwrócić uwagę, że związana z dopaminą Kategoria 5 związana jest z odnoszeniem wszystkich problemów do własnego ja. Zwiększenie aktywności dopaminergicznej Zwiększanie przekaźnictwa dopaminergicznego jest głównym elementem indukcji paranoi, halucynacji i innych manifestacji psychozy. Przykładowo: - l-dopa (3,4-dihydroxyphenylalanine), która ulega w organizmie konwersji do dopaminy wywołuje jako efekt uboczny psychozę. - Amantadyna (amantadine)- inny lek dopaminergiczny, może również indukować symptomy psychotyczne. - Psychostymulanty, jak np. amfetamina i metylofenidat (methylphenidate), uwalniające dopaminę, i kokaina interferująca również z jej wychwytem zwrotnym, zwiększają stężenie dopaminy w obszarze synaptycznym i wywołują reakcję paranoidalną u niektórych nałogowców. - Bromokryptyna (bromocriptine), apomorfina (apomorphine), lizoryd (lisoride) i inni bezpośrednio działający agoniści dopaminy, mający korzystne działanie w chorobie Parkinsona, mogą w dużych dawkach wywoływać reakcję psychotyczną. 3:104 Duże dawki amfetaminy, kokainy i innych sympatomimetyków (sympathomimetics) mogą wywołać ostrą reakcję paranoidalną, albo R6 8

9 spontanicznie u nałogowców, albo w eksperymentach u normalnych ochotników. Wstrzyknięcie na przykład dużej dawki amfetaminy często wywołuje psychozę paranoidalną w ciągu godzin. Częste małe dawki w ciągu kilku dni mogą również wywoływać reakcję psychozy paranoidalnej. 3:104 Dodatkowego potwierdzenia dostarczają badania zwiększanej aktywności dopaminergicznej u pacjentów z aktywną psychozą. Małe dożylne dawki metylofenidatu (np. 0,5mg/kg) mogą znacznie zaostrzyć ostry epizod schizofreniczny, podczas, gdy takie same dawki zwykle nie wywołują symptomów psychotycznych u osób normalnych lub pacjentów w okresie remisji. 3:104 Zmniejszenie aktywności dopaminergicznej W przypadku psychozy korzystne jest zmniejszenie aktywności dopaminergicznej. Obserwowane podczas terapii neuroleptykami zmiany stężenia we krwi głównego metabolitu dopaminy, kwasu homowanilinowego (homovanillic acid, HVA), są zgodne z hipotezą mówiącą, że mechanizm działania neuroleptyków wiąże się z postępującym powolnym spadkiem syntezy i uwalniania presynaptycznej dopaminy. 3:103 Długotrwały smutek towarzyszący pracy, odpoczynkowi, jedzeniu, kontaktom seksualnym i innym czynnościom powszechnie uznawanym za przyjemne wiąże się z hipoaktywnością dopaminy. Ośrodkowe drogi dopaminergiczne tworzą system mózgowy, który w sytuacji pobudzenia wywołuje określone zmiany w poziomie zadowolenia z otrzymywanej stymulacji. Podawanie środków zwiększających aktywność dopaminergiczną (np. amfetaminy) prowadzi do zwiększenia zadowolenia z otrzymywanej stymulacji, natomiast podawanie środków zmniejszających aktywność dopaminergiczną (np. neuroleptyków) prowadzi do poczucia smutku wiążącego się z otrzymywaną stymulacją. Na poziomie psychologicznym oddziaływanie neuroleptyków na pacjentów schizofrenicznych oznacza więc m. in. zmniejszenie poziomu zadowolenia wiążącego się z urojeniami i halucynacjami, co w konsekwencji może prowadzić do ograniczenia atrakcyjności i rezygnacji pacjenta z tego typu stymulacji (błędnych sądów i fałszywych doznań). 93: Efekty psychologiczne opioidów Neurotransmisja opioidergiczna jest zangażowana w modulację odczuwania bólu, zarówno na poziomie sensorycznym jak i na poziomie jego komponentu R6 9

10 emocjonalnego. Podczas stresu psychologicznego występuje aktywacja endogennego systemu opioidergicznego, która może niezależnie hamować afektywny i sensoryczny komponent bólu. 77 Przykładowo, niekontrolowane, budzące awersję zdarzenia, wywołują indukowaną przez stres analgezję. Następuje to (przynajmniej częściowo) dzięki wzrostowi neurotransmisji przez µ-opioidowy receptor w korowych i podkorowych obwodach kontrolujących ból. 77 Inne intensywne emocje negatywne takie jak lęk, zmniejszające ból, mogą również działać poprzez mechanizm opioidergiczny. 77 Podawanie opioidów może stępiać afektywny komponent bólu bez konieczności wygaszania samego jego odczucia. W szczególności, uwalnianie opioidów w obszarach korowych zaangażowanych w procesy emocjonalne tłumi aspekt emocjonalny bólu, i stany afektywne jak przygnębienie, podczas gdy blokowanie receptorów µ-opioidowych naloxonem (naloxone) zwiększa aktywność w tych obszarach. 77 Ogólnie biorąc wrażliwość kobiet na ból jest większa niż mężczyzn. Przykładowo kobiety doznają bardziej dotkliwego bólu pooperacyjnego i wymagają zastosowania większych ilości morfiny niż mężczyźni aby osiągnąć podobny stopień analgezji. 77 Ponadto analgezja wywoływana przez placebo - w której pośredniczy uwalnianie endogennych opioidów - jest większa u kobiet niż u mężczyzn. 77 Jest ona cofana przez podanie naloxonu. 78 Z szerszej perspektywy ból można traktować jako jeden z większej ilości bodźców motywacyjnych z których organizm musi wybierać w sytuacjach konfliktowych, np związanych z zagrożeniem (nadwerężając palce trzymające go krawędzi skały), albo też z oczekiwaniem większej nagrody (siedząc na niewygodnym krześle w oczekiwaniu na ulubiony deser). 78 Podobne reakcje występują u gryzoni w warunkach laboratoryjnych, odpowiedź bólowa jest tłumiona w przypadku oczekiwania nagrody albo w sytuacji obecności zagrożenia przez drapieżcę, np u zamarłego w bezruchu szczura w obecności kota. Podanie nieselektywnych antagonistów receptorów opioidowych, jak na przykład naloxonu, powoduje cofnięcie tego efektu. 78 No i w końcu dochodzimy do żołnierzy w boju, powszechnie doznających poważnych ran bez doznań bólowych. 78 Wiele danych wskazuje na udział opioidów w czerpaniu hedonicznej przyjemności z jedzenia. Ogólnie rzecz biorąc, podanie agonistów opioidergicznych zwiększa, a antagonistów zmniejsza, spożywanie pożywienia u sytych szczurów. 79 Przykładowo antagoniści opioidergiczni, jak naloxon i naltrexon (naltrexone) zmniejszają konsumpcję bardzo smacznych słodkich lub R6 10

11 tłustych pokarmów, agoniści opioidergiczni, jak morfina lub DAMGO zwiększają ją. 79 Wykazano też, że opioido-podobna analgezja może być wytworzona u szczurów przez spożycie słodkiego roztworu lub tłuszczu, i że spożycie tych substancji zwiększa przeciwbólowy efekt morfiny. 79 Opiaty pomagają wyciszyć uczucia wściekłości i agresji, wytwarzając doznania depersonalizacji, a przez to pomagają zdystansować się od stresu emocjonalnego i bólu fizycznego, jak również zmieniają nastrój i doprowadzają do euforii. 80 Heroina powoduje doznania dysocjacyjne, depersonalizację i derealizację. 80 Agoniści receptora opioidowego κ-2 np. GR89696 mają działanie przeciwbólowe, ale mogą też produkować dysforię, halucynacje, katatonię i stany bezruchu. 84 System opioidergiczny ma bliskie powiązania z systemem acetylocholinergicznym. Badania oddziaływania alkoholu i nikotyny, wykazały, że wykazują one efekt przeciwbólowy i antynocyceptywny (zmniejszenie wrażliwości na bodźce szkodliwe) zarówno u ludzi jak i gryzoni, w którym przynajmniej częściowo pośredniczy system opioidergiczny. 82 Potwierdza to fakt, że efekty te blokowane są przez naloxon. Kiedy alkohol i nikotyna działają równocześnie, to można powiedzieć, że to raczej antynocyceptywny efekt alkoholu jest wzmacniany przez nikotynę, niż na odwrót. 82 Występuje też efekt krzyżowy w uzależnieniu od alkoholu i od nikotyny. 84 System opioidergiczny wykazuje też bliskie powiązania z systemem kannabinergicznym co widoczne jest na przykład we współdziałaniu tych dwóch systemów w stanowiącym nagrodę spożywaniu smacznych pokarmów słodkich i tłustych. 83 W zespole stresu pourazowego (PTSD) oprócz udziału katecholamin, hormonu uwalniającego kortykotropinę (corticotropin-releasing hormone) i serotoniny, występuje nadaktywacja systemu opioidergicznego. 81 W przypadkach tego zespołu, traktowanie antagonistami opioidowymi takimi jak nalmefen (nalmefene) i naltrexon redukowało symptomy tego zespołu, takie jak: powroty do przeszłości (flashback), dysocjacje, natręctwa, i hiperpobudzenie. 81 Efekty psychologiczne kannabinoidów R6 11

12 System kannabinoidergiczny swoją nazwę zawdzięcza kannabinoidom zawartym w roślinie Cannabis sativa, z których najważniejszym biologicznie aktywnym związkiem jest 9 -tetrahydroksykannabinol ( 9 -tetrahydrocannabinol, THC). Roślina ta znana jest od stuleci jako ziele konopii indyjskich (cannabis) i jako narkotyk - marihuana (marijuana), a jej żywica jako haszysz (hashish). Po odkryciu specyficznych receptorów kannabinoidowych w układzie nerwowym, znaleziono również ich naturalne endogenne ligandy, pochodne kwasu arachidonowego (arachidonic acid): anandamid (anandamide, N-arachidonylethanolamine), 2-arachidonylo-glicerol (2-arachidonylglycerol, 2-AG) i eter 2- arachidonylo-glicerolu (2-arachidonylglyceryl ether). 50 Z punktu widzenia funkcjonalnego mamy tutaj pewne wspólne cechy z systemem dopaminergicznym, mianowicie: efekt nagrody 51, cechy relaksacji 50, redukcji stresu 50, 52, zwiększenie zdolności koncentracji 60, euforię 50, podniecenie 53, dezorientację 53, cechy paranoidalne 50 jak iluzje bycia sterowanym przez kogoś z zewnątrz lub przez jakąś siłę, poczucie wielkości, bycia prześladowanym, występowanie halucynacji słuchowych 50. (Autorzy różnych prac wiążą te ostatnie cechy ze schizofrenią paranoidalną, ale obecnie nie odróżniają oni paranoi od schizofrenii paranoidalnej.) W pewnych warunkach obserwuje się też katalepsję 50,57. Z symetrii Kategorii wynika że dla Kategorii 11 związnej z kannabinoidami powinna istnieć tego typu analogia z Kategorią 5 związaną z dopaminą, ale reprezentowaną na wyższym poziomie zaawansowania społeczno-duchowego. Stwierdzono dosyć ścisłe współdziałanie systemów dopaminergicznego i kannabinoidergicznego, 50, 51, 55 w związku z czym trudno oddzielić, które cechy z którym systemem związane są bezpośrednio. Brak natomiast w publikacjach szczegółowych danych wskazujących na to, czy i na ile odmienne, i odpowiednio na wyższym poziomie są cechy związane z tymi dwoma systemami, biorąc pod uwagę doznawane przeżycia oraz identyfikowane wartości i pożądania. Różnice pomiędzy tymi systemami są następujące: system dopaminergiczny - spadek apetytu, system kannabinoidergiczny - wzrost apetytu, szczególnie w stosunku do pokarmów słodkich; 50 Istnieją sugestie, że schizofreników (jak też potencjalnych schizofreników) można podzielić na dwie grupy względem zażywania kannabinoidów. Pierwsza grupa doznaje złagodzenia symptomów, podczas gdy u drugiej zażycie kannabinoidów może spowodować rozpoczęcie choroby. 52 Badania pokazują, że w pewnym zakresie efekt nagrody może być realizowany niezależnie przez sam system dopaminergiczny lub sam system kannabinoidergiczny. Efekt nagrody występuje w pewnym zakresie zarówno u R6 12

13 mutantów myszy u których występuje brak produkcji dopaminy 56, jak i u myszy z genetyczną delecją receptora kannabinoidergicznego CB-1 uważanego za główny receptor tego systemu 55. Modyfikowana genetycznie mysz, której brakuje dopaminy, jest wprawdzie kataleptyczna i hipoaktywna, niemniej jednak zdolna do poruszania, znalezienia pożywienia, zjedzenia go i powrócenia do tego samego źródła pożywienia, czyniąc to mimo wszystko bardzo rzadko i mogąc umrzeć z głodu w obecności pożywienia. 56 Myszy takie wykazują jednak bardziej hedoniczne i motywacyjne podejście do substancji o słodkim smaku niż zwykłe myszy. 56 Zażywanie kannabinoidów w okresie adolescencji wiąże się z dwu do trzykrotnym zwiększeniem ryzyka zachorowalności na schizofrenię. 53 Natomiast zażycie kannabinoidów w trakcie psychozy schizofrenicznej zaostrza objawy. 54 Tak zwana psychoza kannabinoidowa (cannabis psychosis) po zażyciu znacznej ilości tych substancji charakteryzuje się dotkliwym lękiem, atakami paniki, iluzjami paranoidalnymi i halucynacjami. Symptomy te wykazują pewne podobieństwo do schizofrenii paranoidalnej. 53 Przeprowadzone badanie poziomu anandamidu (anandamide) i mrna enzymu degradującego anandamid (FAAH) we krwi pacjentów ze schizofrenią wykazało u większości pacjentów wysoki ich poziom w fazie ostrej psychozy, który zmniejszał się po leczeniu farmakologicznym. 54 Szczególną własnością systemu kannabinoidergicznego wśród innych systemów neuroprzekaźnictwa jest jego wyjątkowo duży wpływ na system immunologiczny. Uważany jest przez niektórych autorów publikacji jako naturalny system łagodzący efekty urazów fizycznych. Przykładowo poziom endokannabinoidów wzrasta w przypadku urazów głowy i udaru. 52 Kannabinoidy są ważnym regulatorem homeostazy układu immunologicznego, między innymi promując drogę odpowiedzi immunologicznej Th2 przy jednoczesnej inhibicji drogi Th1. Biorąc jednak pod uwagę ich homeostatyczną rolę zarówno zbyt mała jak i zbyt duża ich ilość jest szkodliwa. 52 Kannabinoidy wykazują często odpowiedź dwufazową. Niskie dawki kannabinoidów mogą stymulować odpowiedź immunologiczną Th2, podczas gdy wysokie ją inhibować, przesuwając równowagę w kierunku Th1. 52 Cannabinoidy mogą mieć korzystny wpływ na niszczenie komórek nowotworowych 52, na łagodzenie bólu 52,57,58, na leczenie depresji 59. Neuroplastyczna teoria funkcjonowania mózgu R6 13

14 Istnienie znacznego opóźnienia w efektywnym działaniu leków psychotropowych, o których wiadomo, że zmieniają poziom neuroprzekaźników w ciągu kilku godzin, a najpóźniej w ciągu kilku dni, podczas gdy na psychologiczne efekty trzeba czekać kilka tygodni, doprowadziło do powstania wielu teorii, z których obecnie przyjętą stała się teoria, w której zarówno w powstaniu choroby jak i w leczeniu uczestniczy neurogeneza - powstawanie i zanikanie nowych synaps, aksonów (dendrytów), a nawet neuronów, ogólnie, nowych dróg nerwowych. Tak poważne zmiany wymagają kilku tygodni i zaangażowania całego skomplikowanego systemu wytwarzania nowych struktur nerwowych, który odpowiedzialny jest za tworzenie mózgu w okresie płodowym i w okresie dzieciństwa. W odniesieniu do depresji Jean-Pierre Olie i wsp. piszą: Zgodnie z hipotezą zaburzeń neuroplastyczności w depresji, depresja powstaje w wyniku zmian neuroplastyczności różnorodnych obszarów mózgu związanych z kontrolą nastroju. Hipotezę tę potwierdzają doświadczenia na zwierzętach poddanych silnym bodźcom emocjonalnym oraz wyniki badań post-mortem mózgów osób chorujących na depresję. 20:14 Adaptacje neuronalne lub plastyczność są ostatecznie związane ze zdolnością mózgu do adaptowania się do zewnętrznych bodźców i umożliwiają zwierzęciu dokonanie odpowiednich reakcji adaptacyjnych na takie same lub zbliżone bodźce, o charakterze farmakologicznym, środowiskowym i behawioralnym. 20:15 Jednym z genów docelowych, jaki zidentyfikowano w badaniach działania leków przeciwdepresyjnych, jest gen dla białka BDNF (brain-derived neurotrophic factor), głównego czynnika neurotroficznego w mózgu. Czynniki neurotroficzne, takie jak BDNF, są istotne dla różnicowania i wzrostu neuronów podczas rozwoju, ale również niezbędne dla przeżycia i czynności neuronów w dojrzałym mózgu. Podobnie jak indukcja białka CREB (camp response element binding protein), zwiększona ekspresja BDNF jest spowodowana przewlekłym podawaniem leków przeciwdepresyjnych i występuje przy podawaniu różnorodnych preparatów, co wskazuje, że BDNF może być wspólnym miejscem uchwytu tymoleptyków. W przeciwieństwie do działania leków przeciwdepresyjnych, ekspozycja na stres powoduje istotne zmniejszenie syntezy BDNF w hipokampie. 20:17 Podawanie BDNF bezpośrednio do hipokampa powoduje działanie przeciwdepresyjne w zwierzęcych modelach depresji. 20:17 Natomiast leczenie przeciwdepresyjne zwiększa liczbę nowo powstających neuronów (neurogenezę) w hipokampie dorosłego szczura a także w hipokampie wiewiórecznika. Do niedawna uważano, że w dorosłym mózgu nie powstają nowe neurony. Jednak R6 14

15 badania prowadzone w ostatnich latach wykazały, że w mózgach różnych dorosłych zwierząt, jak również w mózgu dorosłego człowieka zachodzi neurogeneza 20:17 Jeszcze podsumowujące krótkie zestawienie dotyczące neurogenezy z książki Jean-Pierre Olie i wsp. 20:18 Neurogeneza nasila się pod wpływem: - leków przeciwdepresyjnych, - terapii elektrowstrząsowej - wzbogaconego środowiska - aktywnosci fizycznej - uczenia się Neurogeneza zmniejsza się pod wpływem: - stresu - glukokortykoidów - wieku Istnieją też dowody pochodzące z badań na modelach zwierzęcych oraz u ludzi, że stres powoduje strukturalne zmiany mózgu, jednak do tej pory dane dotyczące ludzi pochodzą głównie z badań nad zespołem stresu pourazowego (PTSD - post-traumatic stress disorder). 20:43 Podobnie schizofrenia jest uważana za zaburzenie posiadające przyczynę neurorozwojową. J. McGrath i wsp. 105 piszą: Model neurorozwojowy sugeruje, że obrócz zaburzeń w normalnym rozwoju na długo przed wybuchem psychozy, również podczas psychozy zachodzą aktywne procesy biologiczne, a traktowanie medyczne ma korzystny wpływ na te procesy. Te procesy mogą leżeć u podłoża zmian obserwowanych niektórymi metodami neuroobrazowania struktur i poprzez funkcjonowanie neuropsychologiczne. 105 R. Schmidt-Kastner i wsp. 106 sugerują, że przyczyną neurorozwojowych zmian prowadzących do podatności na schizofrenię jest niedotlenienie (hypoxia) we wczesnych etapach rozwojowych, które występując w okresie przedurodzeniowym i okołourodzeniowym może prowadzić do zmian neurorozwojowych w późniejszym okresie życia. Sugerują oni udział białek, których ekspresja jest regulowana niedotlenieniem. Jest to bardzo duża grupa białek, ponieważ tego rodzaju modulacja ekspresji dotyczy aż 1-2% wszystkich genów. Jako, że w okresie płodowym przed utworzeniem układu naczyniowego występuje niskie natlenienie, jest to istotny sposób regulacji podczas rozwoju R6 15

16 mózgu w okresie płodowym, a dysfunkcja tego systemu może wiązać się ze schizofrenią. 106 Spośród 27 genów podejrzewanych o związek ze schizofrenią aż 20 spełnia kryteria regulacji przez niedotlenienie lub niedokrwienie. 106 Jest wśród nich gen kodujący wspomniane wyżej białko BDNF, ale co ciekawsze, gen NPAS3 (Neuronal PAS Domain Protein 3), o którym mało wiadomo, natomiast jego analog NPAS2 wiąże się z białkiem CLOCK systemu regulacyjnego rytmu okołodobowego A więc zbliżamy się do systemów odmierzania czasu... Obecnie pojawia się coraz więcej publikacji pokazujących wpływ neurogenezy w różnorodnych zaburzeniach psychicznych. Przytoczyłam tutaj jedynie przykładowe, aby zaznaczyć istnienie tego mechanizmu. Regulacja epigenetyczna Jednym z moich założeń ujawniania się Kategorii, zapamiętanych na poziomie kwantowym w momentach krytycznych rozwoju organizmu, jest wpływ na regulację epigenetyczną organizmu, co między innymi ujawnia się w korelacji wyglądu człowieka z psychiką. Prawdopodobnie ma tu swój udział regulacja epigenetyczna genów HOX mających wpływ na kształtowanie się ostatecznych wymiarów kości długich itp. Tak więc równolegle do występowania powiązania chorób psychicznych z Kategoriami można się spodziewać występowania powiązania z regulacją epigenetyczną - w szczególności z metylacją DNA określonych grup genów. Takie powiązanie złożonych zaburzeń psychicznych z aberacjami procesów epigenetycznych postulują liczni autorzy publikacji. 26 Mechanizmy epigenetyczne zmieniają aktywność genów poprzez chemiczną modyfikację DNA lub też chromosomalnych białek histonowych bez zmiany sekwencji DNA. 118 Modyfikacja DNA za pomocą metylacji jest nie tylko zapisem informacji w komórce, jest ona przenoszona w organizmie, podczas podziałów komórek somatycznych, na komórkę potomną. DNA ulega demetylacji we wczesnych etapach embrionalnych i następnie podlega metylacji w trakcie embriogenezy. 117 M. Shimabukuro i wsp. 117 piszą, że jakkolwiek tradycyjny pogląd dotyczący metylacji DNA nie zakłada możliwości przeniesienia jej z rodziców na potomstwo, staje się coraz bardziej oczywiste, że niektóre sygnały epigenetyczne mogą posiadać częściową stabilność mejotyczną i być przekazywane z jednej generacji na drugą. 117 R6 16

17 Odkryto już pewne powiązania schizofrenii z metylacją genów, np. reeliny (reelin, REELN) i GAD67. Są to geny zaangażowane w neurotransmisję GABAergiczną należącą do szerszej grupy neurotransmisji glutaminergicznej. 24 Zaobserwowano również różnicę w metylacji genomowego DNA w obszarze promotora receptora dopaminowego 2 (DRD2). 23 Jak też w metylacji genu SOX10 odpowiedzialnego za tworzenie oligodendrocytów. 26 Reelina jest białkiem matriks międzykomórkowej produkowanym przez neurony GABA-ergiczne, w rozwijającym się i dojrzałym mózgu, w korze i hipokampie. 23 W przypadku schizofrenii, ale też choroby afektywnej dwubiegunowej występuje ok. 50% redukcja ekspresji mrna reeliny. 23 Białko GAD67 jest enzymem dokonującym syntezy kwasu γ-aminomasłowego (GABA) poprzez dekarboksylację kwasu glutaminowego. 24 W przypadku schizofrenii występuje zmniejszenie ilości tego białka. 23 U osób ze schizofrenią podawanie L-metioniny powoduje w 60-70% przypadków zaostrzenie objawów. U osób zdrowych nie ma wpływu. 23 L- metionina jest prekursorem w biosyntezie S-adenozylometioniny, która jest źródłem grup metylowych w procesie metylacji DNA. W badaniach epigenetycznego modelu na myszach wykazano, że podawanie myszom L-metioniny przez 15 dni indukowało w korze czołowej metylację promotora RELN i zmniejszało ekspresję białka jak też mrna zarówno w przypadku reeliny jak i w przypadku genu GAD67. Represja tych genów była zmniejszana przez potraktowanie myszy kwasem walpronowym (valproic acid) - dobrze udokumentowanym inhibitorem deacetylazy histonowej (HDAC). 23 Kwas walpronowy działa preferencyjnie na deacetylazy histonowe klasy I powodując acetylację N-końcowych ogonów histonów H3 i H4, co wiąże się ze zwiększeniem ekspresji mrna reeliny i GAD Do zmetylowanych promotorów reeliny i GAD67 przyłączają się białka MeCP2 i MBD2 należące do grupy białek oddziałujących na deacetylazy histonowe (HDAC), a więc związanych z represją transkrypcji. 24 Białko MBD2 jest ponadto podejrzewane o udział w procesie demetylacji. 25 Wykazano też w schizofrenii zwiększoną aktywność metylazy DNMT1, tj. wykazano w badaniach w przypadku schizofrenii większą ilości neuronów, w których wykrywa się mrna DNMT1, co koreluje jednocześnie z mniejszą ilością neuronów, w których wykrywa się mrna reeliny i GAD67. Metylaza ta występuje głównie w korowych neuronach GABA-ergicznych. 23 Zauważono też, że podawanie szczurom haloperidolu, stosowanego powszechnie w leczeniu schizofrenii, powoduje pewne zmiany w metylacji DNA. 49 R6 17

18 Biorąc pod uwagę obecność w zaburzeniach psychicznych, a także podczas rozwoju i przystosowania, zarówno regulacji epigenetycznej, jak i zjawiska neurogenezy zależnej od dostępności neuroprzekaźników uwalnianych podczas aktywności systemów neuroprzekaźnikowych czy obecności leków psychotropowych, zasadnym wydaje się schemat oddziaływań przedstawiony na rys. 6.2, na którym występuje dodatnie sprzężenie zwrotne podtrzymujące aktywność danego neuroprzekaźnika na określonym poziomie. czynnościowa stymulacja systemu związanego z neuroprzekaźnikiem oddziaływanie leków psychotropowych zwiększenie poziomu neuroprzekaźnika regulacja epigenetyczna tworzenie nowych neuronów, aksonów i synaps czynniki neurotropowe Rys. 6.2 Ogólny schemat regulacji neurogenezy w okresie postnatalnym Zegar rozwojowy układów neuroprzekaźnictwa Nie tylko u człowieka, ale też u wielu zwierząt możemy wyróżnić okresy dzieciństwa, adolescencji i dorosłości. Widzimy zabawę małych kotków, czy małpek, odnosząc ją do zabawy dzieci. Pozornie bezproduktywne czynności, służą rozwojowi funkcjonalnych połączeń nerwowych i ustaleniu wzorców dla układu nerwowego zarówno w zakresie dotyczącym poruszania, percepcji jak i myślenia. Okres adolescencji obejmujący różne gatunki definiowany jest poprzez charakterystyczne zachowania, jak: podejmowanie wysokiego stopnia ryzyka, R6 18

19 wysoką aktywność eksploracyjną, poszukiwanie nowości i sensacji, obecność interakcji społecznej. Badania na szczurach, małpach i ludziach pokazują nieliniowe zmiany rozwojowe poziomu receptora serotoninergicznego. Po początkowym wzroście następuje zmniejszanie ilości tego receptora w okresie dojrzewania (puberty). W badaniach u dzieci ilość receptora serotoninergocznego 5-HT 2 (w trombocytach) była wysoka u sześciolatków w stosunku zarówno do noworodków jak i grupy latków. 115 Okres dominowania Kategorii 4 Kończy się w wieku 9,3 lat, więc wyniki odpowiadają spodziewanym zmianom. Myszy, wydaje się, mają wszystkie te systemy neuroprzekaźnictwa, jakie posiadają ludzie. Część z tych systemów neuroprzekaźnictwa znaleziono też u pszczół, mających stosunkowo duży jak na owady mózg o pojemności 1mm 3. Poniżej w tabelach przytaczam dostępne dane dotyczące aktywności poszczególnych systemów neuroprzekaźnictwa, głównie w postaci obserwowanego stężenia określonego neuroprzekaźnika. Dane te okazały się zgodne z teoretycznymi oczekiwaniami sekwencji Kategorii zegara rozwojowego, przy czym mamy tu inną podstawową szybkość zegara rozwojowego dla naczelnych i dla gryzoni. Tak więc ogólnie, dla człowieka i rezusa okresy dzieciństwa, adolescencji i wczesnej dorosłości odpowiadają okresom 12-letnim, a dla myszy i szczurów jednomiesięcznym (1/12 roku). Przyjęcie za początek odliczania zegara rozwojowego momentu zamknięcia rynienki nerwowej w okresie płodowym rozpatrzone jest w następnym rozdziale. R6 19

20 Kategoria utworzenie rynienki nerwowej [K4] Serotonina (5HT) Spodziewany cykl naczelnych Pomiary u człowieka Pomiary u rezusa [dzień] [dzień] [dzień] G20 G20-G24 75 Okres prenatalny tworzenia osobowości 5HT: G35-64 poród G [K4] Serotonina (5HT) Dzieciństwo: P0-P9,3lat 5HT: P14-10lat 64 [K5] Dopamina (DA) Adolescencja: P9,3-P21,3lat Adolescencja: P12lat- P20 25lat 63 [K6] (Kw. Glut./GABA) Wczesna dorosłość: P21,3l-P33,3lat Tab. 6.1 I warstwa zegara rozwojowego naczelnych skok cyklu =12lat G - dzień ciąży (gestational day), E - dzień embrionalny (embrional day), P - dzień po urodzeniu (postnatal day) R6 20

21 Kategoria utworzenie rynienki nerwowej [K4] Serotonina (5HT) spodziewany cykl gryzoni Pomiary u szczura Pomiary u myszy [dzień] [dzień] [dzień] G11 G11,5 75 Okres prenatalny tworzenia osobowości 5HT: E12-P poród G21-G23 G20 65 [K4] Serotonina (5HT) Dzieciństwo: P0-P21,4 5HT:okres prenat.- wczesna adolesc. [K5] Dopamina (DA) [K6] (Kw. Glut./GABA) Adolescencja: P21,4-P51,8 Wczesna dorosłość: P51,8-P82,3 Adolescencja: P25-P42 63 ; P30-P50 61 ; P30- P40 (gra społeczna.) 62 ; P21 ( swim test ) 62 P35-dojrzałość seks. 64 DA: P35-P60(1/3) 63 Tab. 6.2 I warstwa zegara rozwojowego gryzoni skok cyklu =1/12 roku=30,4375dnia W tabelach 6.3 i 6.4, w kolumnach zawierających dane dotyczące aktywności systemów neuroprzekaźników, ze względu na skromną ilość danych badawczych, uwzględniono nie tylko podwyższony poziom określonych neuroprzekaźników i enzymów związanych z ich ilością w płatach czołowych i przedczołowych, które to parametry wydaje się najbardziej odzwierciedlają aktywność neuroprzekaźnictwa związaną z Kategoriami, ale też poziom receptorów itp. W wykorzystanych przeze mnie, do utworzenia niniejszych tabel, kilkunastu publikacjach wykazywano też maksima działania elementów wpływających na neuroprzekaźnictwo w innych niż podane w tabeli zakresach czasowych nie współgrających z przewidywaniami wynikającymi z R6 21

22 zastosowanych parametrów zegara rozwojowego, jednak ich ilość nie przekraczała liczby dziesięciu przypadków, mogących wynikać z bardzo różnych przyczyn, np badania wyspecjalizowanych regionów mózgu, lub wyspecjalizowanych receptorów, a w przypadku badań pośmiertnych ludzi - obecności zmian chorobowych. Kategoria spodziewany cykl naczelnych Pomiary u człowieka Pomiary u rezusa [dzień] [dzień] [dzień] utworzenie G20 G20-G24 rynienki nerwowej K1 Noradrenalina G20-G50,4 G35-G56 64 G28-G70 64 K2 G50,4-G80,9 K3 G80,9-G111,3 K4 G111,3-G141,7 K5 Dopamina G141,7-G172,2 >G K6 G172,2-G202,6 K7 G202,6-G233,1 K8 G233,1-G263,5 K9 G263,5-G293,9 -P2,5-P27,9 K10 Serotonina G293,9-G324,4 5HT:P0-P14 61 P27,9-P58,4 K11 G324,4-G354,8 P58,4-P88,8 K12 G354,8-G385,3 P88,8-P119,3 Tab. 6.3 III warstwa zegara rozwojowego naczelnych skok cyklu =1/12 roku=30,4375dnia Dane pomiarowe pokazują zakres czasowy obecności markerów spodziewanego systemu neuroprzekaźnictwa. Szare zacienienie komórek tabeli oznacza okres prenatalny R6 22

23 Kategoria spodziewany cykl gryzoni Pomiary u szczura Pomiary u myszy [dzień] [dzień] [dzień] utworzenie G11 G11,5 rynienki nerwowej K1 Noradrenalina G11-G13,5 G10-G13 64 K2 Acetylocholina G13,5-G16,1 E16 72 E15-E17 72 K3 Kw. glutamin. G16,1-G18,6 E16-E19 72 K4 Serotonina G18,6-G21,1 E19 64 P 3 (<P 3) 66 -P1,4-P1,1 K5 Dopamina G21,1-G23,7 P4 66 K6 GABA K7 Opioidy K8 Noradrenalina K9 K10 K11 Dopamina K12 P1,1-P3,7 G23,7-G26,2 P3,7-P6,2 G26,2-G28,8 P6,2-P8,8 G28,8-G31,3 P8,8-P11,3 G31,3-G33,8 P11,3-P13,8 G33,8-G36,4 P13,8-P16,4 G36,4-G38,9 P16,4-P18,9 G38,9-G41,4 P18,9-P21,4 α 1: P5 67 ; α 1, α 2,markery:P10 68 GBR1 a,b : MOR P6 70 D3 i in. max P15 71 Tab. 6.4 II warstwa zegara rozwojowego gryzoni skok cyklu =1/144 roku (1/12x12) =2,5365dnia NA: P14 66 Uzyskane porównanie następstwa czasowego aktywności neuroprzekaźników i wpływu Kategorii, pokazuje bardzo dobrą zbieżność ze spodziewanym cyklem. Ze względów etycznych, najwięcej wyników biochemicznych i to najbardziej precyzyjnych uzyskano dla gryzoni. Dlatego najbardziej znaczącą jest tu ostatnia tabela, gdzie co 2,54 dnia (1/12x12 roku) zmienia się dominujący system neuroprzekaźnictwa, a odpowiadające neuroprzekaźniki zgodne są z R6 23

24 przewidywaniami, Jedynie w przypadku Kategorii 6 mamy zamiast oczekiwanego kwasu glutaminowego kwas gamma-aminomasłowy (GABA). Informacje umożliwiające określenie neuroprzekaźnictwa dla Kategorii 6 są jednak bardzo skąpe. Wiadomo jednak i to powtarza się w kilku publikacjach, że w okresie dorosłości dominuje przekaźnictwo GABA-ergiczne i glutaminergiczne, i że te dwa systemy wzajemnie współdziałają. Neurony zaangażowane w przekaźnictwo GABA-ergiczne stanowią wówczas około 50% wszystkich neuronów mózgu, a glutaminergiczne 40%. Nie jest jednak powiedziane, że chodzi własnie o wczesną dorosłość. Neurony GABA-ergiczne w zasadzie nie mają funkcji aktywującej a jedynie hamujacą dla szeregu neuroprzekaźników. Z jakiś powodów system glutaminergiczny jest wyjątkowo rozbudowany w stosunku do pozostałych systemów neuroprzekaźnictwa, dla których udział w ilości neuronów mózgu, nawet wówczas gdy są systemem dominującym nie przekracza 3%. Tak więc aktywność GABA-ergiczna być może odzwierciedla w jakimś stopniu aktywność glutaminergiczną, skąd innąd trudną do pomiaru ze względu na występowanie kwasu glutaminowego w szlakach metabolicznych każdej komórki. Powyższe dane pokazują, że zarówno długość cyklu, jak i fazę zegara rozwojowego dla różnych organizmów można ustalić nie tylko za pomocą badań psychologicznych, ale też przez pomiary stężenia neuroprzekaźników lub innych markerów aktywności systemów neuroprzekaźnictwa. W tym przypadku na podstawie istniejących już danych możliwe było ustalenie czasu trwania poszczególnych faz różnych warstw zegara rozwojowego dla człowieka: 12 lat i 1/12 roku i start zegara od Kategorii 1 po utworzeniu rynienki nerwowej, co prawdopodobnie jest powtórzone u rezusa (brak danych dla okresów jednorocznych). Natomiast dla myszy i szczura: 1/12 roku i 1/144 roku i start zegara od Kategorii 1 po utworzeniu rynienki nerwowej. Podział roku na dwunaste harmoniczne i podharmoniczne zaczerpnęłam z własnych badań dotyczących pola torsyjnego Ziemi, tworzącego szczególny i uniwersalny fraktal z wielokrotnym podziałem na 12 faz, które to wyniki będą przedstawione w następnych książkach. Płeć - Kategorie - rodzaj Z punktu widzenia najprostszego podziału istot ludzkich, psychologia poprawna politycznie przyjmuje podział na płeć męską i żeńską (sex: male, female) i równolegle podział na rodzaj męski i żeński (gender: masculine, R6 24

25 feminine), łącząc ten drugi podział z wartościami kulturowymi. 1 Z punktu widzenia Kategorii rodzaj będzie przynależny w większym stopniu niż kulturze, podziałowi Kategorii na męskie i żeńskie lub inaczej aktywne i bierne, przy założeniu, że dominacja określonych Kategorii wynika zarówno z wpływów geofizyczno-kosmicznych, jak też jednocześnie z wpływu płci fizjologicznej albo na poziomie genetycznym, albo endokrynnym. Wyniki elementarnych badań, np. z użyciem inwentarza osobowości MMPI (które dla polskiej wersji WISKAD przeprowadziłam wiele lat temu), pokazują, że często cechy osobowościowe są silniejsze od cech wynikających z posiadanej płci. Reprezentowana intensywność rodzaju w postaci skali M/K (męskośćkobiecość), dla sporej części normalnie funkcjonującej społeczności studenckiej (kilka procent) przekracza normę dla płci przeciwnej. Stąd nie jest obojętny osobny podział ze względu na płeć i ze względu na rodzaj, nie tylko w przypadku pacjentów psychologiczno-psychiatrycznych, ale też w stosunku do populacji zdrowej. Nie wchodząc w zagadnienie co jest przyczyną, a co skutkiem. Możemy zaobserwować, że te cechy psychiczne, które wiążemy z płcią odpowiadają cechom odpowiednich Kategorii. Możemy też zaobserwować, że choroby psychiczne dotyczące określonej Kategorii mają znaczną przewagę u którejś z płci, co by znaczyło, że efektywność działania określonej Kategorii, czy też systemu neuroprzekaźnictwa jest sumą cech osobowości, zegara i wpływów płci. Możemy zaobserwować również, że podawane z zewnątrz hormony płciowe mają wpływ na przebieg poszczególnych zaburzeń psychicznych. Ponadto, z molekularnego punktu widzenia wiemy, że receptory estrogenowe, progesteronowe i testosteronowe znajdują się w różnych częściach mózgu i wykazują szeroki zakres działania na różne neurony, w tym: serotoninergiczne, noradrenergiczne, GABA-ergiczne, dopaminergiczne, antycholinergiczne, glutaminergiczne. 32, Poniżej przedstawiona jest próba zestawienia przewagi określonej płci w różnych zaburzeniach psychicznych i wpływu na ich przebieg hormonów płciowych, jako niezależny od psychologicznego wskaźnik powiązania Kategorii z płcią. Oznaczenia (M) - (male) płeć męska, (F) - (female) płeć żeńska - wynikają z przedstawionych danych. K1 System noradrenergiczny - (M) Z systemem noradrenergicznym związane jest zaburzenie ADHD. ADHD występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet z proporcją ok. 2:1 w ogólnej R6 25

26 populacji i ok. 9:1 w grupie klinicznej. Ta przewaga jest mniejsza w przypadku podgrupy ADHD z brakiem uwagi. 88 Stosunek płci chłopcy/dziewczęta (M/F - males/females) wynosi 9:1, ale są też badania epidemiologiczne wykazujące stosunek 3: K2 System cholinergiczny - (F) U szczurów estradiol powoduje zwiększenie ilości acetylocholiny i aktywności systemu cholinergicznego. 35 U ludzi estrogeny redukują ryzyko i opóźniają objawy choroby Alzheimera 33, związanej przede wszystkim z funkcjonowaniem systemu cholinergicznego. K3 System glutaminargiczny (M) W zaburzeniach psychicznych np. w schizofrenii rozpatruje się zagadnienie rodzaju, niezależnie od wpływu fizjologicznych cech płciowych. 29 Z badań wynika, że zarówno kobiety, jak i mężczyźni ze schizofrenią często wykazują brak rodzaju. ( genderless ). 29 Jest to prawdopodobnie odbicie szczególnego nasilenia systemu glutaminergicznego w stosunku do systemów innych neuroprzekaźników. Uczuciowość dla tego systemu nie jest tak łatwo zauważalna, jak dla innych systemów, a dominacja procesów intelektualnych może zagubić odniesienia charakterystycznych cech rodzaju, pochodzące od innych neuroprzekaźników. Ilość przypadków schizofrenii jest większa wśród płci męskiej. W porównaniu do mężczyzn, u kobiet występuje mniej dotkliwy przebieg schizofrenii w sensie łagodniejszych symptomów, lepszej odpowiedzi na leczenie antypsychotykami i lepszego społecznego, intelektualnego, zawodowego wyjścia z choroby. Powszechną interpretacją tych danych epidemiologicznych jest konkluzja, że estrogen odgrywa neuro-ochronną rolę w schizofrenii. Kobiety ze schizofrenią mają niższy poziom estrogenów w porównaniu do zdrowych kobiet. W dodatku symptomatologia schizofreniczna u kobiet wzrasta w okresie niskiego poziomu estrogenów (po porodzie) i maleje w okresie wysokiego poziomu estrogenów (ciąża). 28 Ilość przypadków zespołu Aspergera (o którym wiadomo, że jest powiązany z kwasem glutaminowym) jest większa wśród chłopców. R6 26